細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 激活會(huì)使細(xì)胞周期失調(diào)，進(jìn)而令細(xì)胞持續(xù)性增殖，是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要原因。其中CDK4/6是CDK家族中的關(guān)鍵蛋白，也是重要的用藥靶點(diǎn)。2015年，全球首個(gè)CDK4/6抑制劑，輝瑞的哌柏西利（Palbociclib）獲得FDA批準(zhǔn)上市用于晚期乳腺癌治療。
研究發(fā)現(xiàn)，HPV陰性頭頸鱗癌患者多存在CDK4/6的過(guò)度激活，可見(jiàn)CDK4/6抑制劑應(yīng)也可用于此類患者的治療，但在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，其單藥療效欠佳，因此亟需探索新的聯(lián)合用藥策略或?qū)ふ腋佑行У挠盟幧飿?biāo)志物。
高通量藥篩結(jié)合多組學(xué)分析助力臨床個(gè)體化用藥生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)
上海2022年6月2日 /美通社/ -- 5月12日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張志愿院士團(tuán)隊(duì)在BMC Medicine上在線發(fā)表： Palbociclib-based high-throughput combination drug screening identifies synergistic therapeutic options in HPV-negative head and neck squamous cell carcinoma 。針對(duì)目前頭頸腫瘤臨床試驗(yàn)中CDK4/6抑制劑療效不佳等問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)探索了基于CDK4/6抑制劑的聯(lián)合用藥策略，為后續(xù)個(gè)體化治療方案的制定和臨床試驗(yàn)提供重要依據(jù)。上海序禎達(dá)生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱"序禎達(dá)"）為該研究提供全外顯子和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序服務(wù)及數(shù)據(jù)分析的技術(shù)支持。
圖片來(lái)源：序禎達(dá)
原文鏈接：https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-022-02373-6
研究結(jié)果
研究首先對(duì)CDK4/6抑制劑Palbociclib在頭頸鱗癌中的單藥療效進(jìn)行表征。發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑Palbociclib對(duì)HPV陰性頭頸鱗癌的療效有限，且長(zhǎng)期用藥后存在復(fù)發(fā)耐藥現(xiàn)象。
在體外頭頸鱗癌細(xì)胞系中對(duì)162個(gè)FDA批準(zhǔn)的常用抗腫瘤藥物與CDK4/6抑制劑進(jìn)行藥物聯(lián)合篩選，其中PI3K通路抑制劑，EGFR抑制劑，MEK抑制劑等與CDK4/6的聯(lián)合效果最顯著。該研究收集了盡可能多的樣本，并進(jìn)行了體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在PIK3CA異常的頭頸鱗癌模型中，CDK4/6抑制劑與PI3K抑制劑的聯(lián)合效果相比于PIK3CA 野生型頭頸鱗癌更為明顯。
同時(shí)，相比于目前臨床正在開(kāi)展的CDK4/6抑制劑聯(lián)合鉑類或西妥昔單抗，CDK4/6抑制劑聯(lián)合PI3K的效果更佳。轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，PI3K抑制劑可以顯著減弱CDK4/6抑制劑誘導(dǎo)的RRM2依賴的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。
綜上，該研究提供了一套完善的基于CDK4/6抑制劑進(jìn)行藥篩的數(shù)據(jù)集，并確定了PI3K抑制劑是HPV陰性頭頸鱗癌中與CDK4/6抑制劑聯(lián)合的最佳搭檔，研究成果還在攜帶PIK3CA突變的病例中得到了驗(yàn)證。這一系列工作為進(jìn)一步拓展CDK4/6抑制劑和PI3K抑制劑聯(lián)合治療HPV陰性頭頸鱗癌的臨床試驗(yàn)提供了理論基礎(chǔ)。
序禎達(dá)生信負(fù)責(zé)人王佳偉表示："序禎達(dá)很榮幸為上海九院張志愿院士及其團(tuán)隊(duì)的重要研究提供支持。我們建立了從基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、單細(xì)胞、病原宏基因組、表觀組學(xué)、免疫組學(xué)、腫瘤檢測(cè)、基因編輯、復(fù)雜家系遺傳等多樣化分析平臺(tái)，為客戶提供各類型人（鼠）樣本測(cè)序和高級(jí)生信分析技術(shù)支持。將來(lái)序禎達(dá)也會(huì)通過(guò)多組學(xué)技術(shù)，提供多方位、多角度挖掘新的生物學(xué)見(jiàn)解，精準(zhǔn)輸出客戶需求的技術(shù)產(chǎn)品，為生命科學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域提供全新的探索方向。"
注：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院頭頸腫瘤科博士生顧子悅，石超吉，李嘉怡為本文共同第一作者。國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任、上海市口腔醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任張志愿院士，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔病理科主任李江教授，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院頭頸腫瘤科周榕醫(yī)師為本文的共同通訊作者。
