在DESTINY-Breast04試驗(yàn)評估的所有患者中，阿斯利康與第一三共聯(lián)合開發(fā)的Enhertu與化療相比，將患者的中位總生存期延長了6個(gè)月以上
Enhertu在HR陽性患者中達(dá)到無進(jìn)展生存期的主要終點(diǎn)：與化療相比，Enhertu將患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%
Enhertu是首個(gè)被證明能夠?yàn)樵摶颊呷后w帶來生存獲益的HER2靶向療法，有望重新定義大約一半乳腺癌患者的治療方式
上海2022年6月6日 /美通社/ -- DESTINY-Breast04 III期關(guān)鍵性試驗(yàn)的詳細(xì)陽性結(jié)果表明：與醫(yī)生選擇的標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，Enhertu（trastuzumab deruxtecan，簡稱T-DXd）在經(jīng)治激素受體（HR）陽性或HR陰性、HER2低表達(dá)不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）方面，表現(xiàn)出優(yōu)越且具有臨床意義的顯著改善。HER2低表達(dá)狀態(tài)為免疫組織化學(xué)（IHC）評分 1+ 或 IHC 2+且原位雜交（ISH）評分為陰性。研究結(jié)果已于2022年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會的全體會議上公布，并同時(shí)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。
T-DXd是一款由阿斯利康與日本第一三共聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化，專門設(shè)計(jì)用于靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。
DESTINY-Breast04試驗(yàn)的主要終點(diǎn)分析結(jié)果顯示：與醫(yī)生選擇的化療方案相比，T-DXd將HR陽性、HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了49%（PFS風(fēng)險(xiǎn)比 [HR] 0.51；95% 置信區(qū)間 [CI]：0.40-0.64；p<0.001)。根據(jù)盲法獨(dú)立中央審查（BICR）評估，T-DXd治療組患者的中位PFS為10.1 個(gè)月，而化療組患者為5.4個(gè)月。
試驗(yàn)結(jié)果還顯示，在HR陽性患者中，T-DXd與化療相比將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了36%（OS HR 0.64；95% CI：0.48-0.86；p=0.003）。T-DXd組患者的中位OS為23.9 個(gè)月，化療組為17.5個(gè)月。結(jié)果達(dá)到了試驗(yàn)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)。
此外，研究數(shù)據(jù)顯示：T-DXd在HR陽性或HR陰性、HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的總體試驗(yàn)人群中均展示出一致的療效，無論HER2表達(dá)水平如何（IHC 1+ 和 IHC 2+/ISH-）。在針對所有患者基于BICR的PFS關(guān)鍵次要終點(diǎn)分析中，T-DXd相比化療同樣將患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了50%（PFS HR 0.50；95% CI：0.40-0.63；p<0.001）。研究結(jié)果還顯示，T-DXd相比化療將患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了36%（OS HR 0.64；95% CI：0.49-0.84；p=0.001），T-DXd組患者的中位OS為23.4個(gè)月，而化療組為16.8個(gè)月。
美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心腫瘤內(nèi)科醫(yī)師、本試驗(yàn)的首席研究員Shanu Modi博士表示：“DESTINY-Breast04試驗(yàn)的結(jié)果首次表明，HER2靶向治療能夠?yàn)镠ER2低表達(dá)患者帶來生存獲益。這表明我們必須重新考慮對轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行分類的方式。基于T-DXd所展示出的療效，有希望為目前被歸類為HER2陰性乳腺癌中超過一半的患者建立新的標(biāo)準(zhǔn)療法，他們實(shí)際上為HER2低表達(dá)腫瘤患者?！?/p>
中國工程院院士、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授提出：“在中國，乳腺癌是女性發(fā)病率第一位的惡性腫瘤，早期乳腺癌手術(shù)后，約有30%最終可能發(fā)展為晚期乳腺癌，晚期乳腺癌很難治療，患者總體生存時(shí)間較短。T-DXd是首個(gè)且目前唯一的經(jīng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)對HER2低表達(dá)乳腺癌有效的抗HER2治療藥物，可以為HER2低表達(dá)晚期乳腺癌患者帶來更長的無進(jìn)展生存和總生存。期待該藥在中國獲批后，能夠?yàn)橹袊鳫ER2低表達(dá)乳腺癌患者帶來新的治療選擇，惠及廣大中國患者?！?/p>
阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、腫瘤治療領(lǐng)域研發(fā)負(fù)責(zé)人Susan Galbraith表示：“今天公布的結(jié)果迎來了一個(gè)關(guān)鍵性的時(shí)刻，證明了T-DXd重新定義HER2靶向癌癥治療的潛力。DESTINY-Breast04試驗(yàn)的結(jié)果驗(yàn)證了靶向HER2低表達(dá)的可行性，T-DXd將試驗(yàn)中所有類型患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了一半，并將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了三分之一以上。我們現(xiàn)在必須改善對轉(zhuǎn)移性乳腺癌進(jìn)行分類和治療的方式，以確保這些患者得到有效的診斷和治療?！?/p>
第一三共研發(fā)部全球負(fù)責(zé)人Ken Takeshita表示：“作為創(chuàng)新研究機(jī)構(gòu)，我們的主要目標(biāo)之一是延長患者的生存期，為此我們尋求為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者確定潛在的新治療方案。這些有望改變臨床實(shí)踐的數(shù)據(jù)表明，DESTINY-Breast04試驗(yàn)讓我們更接近這一目標(biāo)，T-DXd已成為首個(gè)被證明能夠?yàn)镠ER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者帶來生存獲益的HER2靶向療法。我們很榮幸這些重要發(fā)現(xiàn)能夠獲得全球權(quán)威腫瘤學(xué)會議ASCO以及領(lǐng)先醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的認(rèn)可?！?/p>
DESTINY-Breast04試驗(yàn)的結(jié)果概覽
療效指標(biāo) |
HR陽性 (n=494)i |
所有患者 (n=557) |
HR陰性 (n=58)i |
|||
T-DXd (5.4 mg/kg) (n=331) |
化療 (n=163) |
T-DXd (5.4 mg/kg) (n=373) |
化療 (n=184) |
T-DXd (5.4 mg/kg) (n=40) |
化療 (n=18) |
|
PFS |
||||||
中位 PFS (月)ii |
10.1 (9.5-11.5) |
5.4 (4.4-7.1) |
9.9 (9.0-11.3) |
5.1 (4.2-6.8) |
8.5 (4.3-11.7) |
2.9 (1.4-5.1) |
風(fēng)險(xiǎn)比 (95% CI) |
0.51 (0.40-0.64) |
0.50 (0.40-0.63) |
0.46 (0.24-0.89) |
|||
P值 |
p<0.001 |
p<0.001 |
||||
OS |
||||||
中位 OS (月) |
23.9 (20.8-24.8) |
17.5 (15.2-22.4) |
23.4 (20.0-24.8) |
16.8 (14.5-20.0) |
18.2 (13.6-NE) |
8.3 (5.6-20.6) |
風(fēng)險(xiǎn)比 (95% CI) |
HR 0.64 (0.48-0.86) |
HR 0.64 (0.49-0.84) |
HR 0.48 (0.24-0.95) |
|||
P值 |
p=0.003 |
p=0.001 |
||||
確認(rèn)ORR (%) (95% CI)ii,iii |
52.6% (47.0-58.0) |
16.3% (11.0-22.8) |
52.3% (47.1-57.4) |
16.3% (11.3-22.5) |
50.0% (33.8-66.2) |
16.7% (3.6-41.4) |
完全緩解 (%) |
3.6% |
0.6% |
3.5% |
1.1% |
2.5% |
5.6% |
部分緩解 (%) |
49.2% |
15.7% |
49.1% |
15.2% |
47.5% |
11.1% |
疾病穩(wěn)定率 (%) |
35.1% |
50.0% |
34.6% |
49.5% |
30.0% |
44.4% |
疾病進(jìn)展率 (%) (95% CI) |
7.8% |
21.1% |
8.3% |
22.3% |
12.5% |
33.3% |
中位 DoR (月)ii |
10.7 |
6.8 |
10.7 |
6.8 |
8.6 |
4.9 |
CBR (%)ii,iv |
71.2% |
34.3% |
70.2% |
33.7% |
62.5% |
27.8% |
DCR (%)iv,v |
88.0% |
66.3% |
87.1% |
65.8% |
80.0% |
61.1% |
CI，置信區(qū)間；CBR，臨床獲益率；DCR，疾病控制率；DoR，緩解持續(xù)時(shí)間； HR，風(fēng)險(xiǎn)比； NE，不可評估； ORR，總緩解率； OS，總生存期； PFS，無進(jìn)展生存期
i 對于主要終點(diǎn)（HR陽性患者隊(duì)列的PFS）和關(guān)鍵次要終點(diǎn)（所有患者的PFS、HR陽性患者隊(duì)列和所有患者中的OS），HR狀態(tài)基于收集的數(shù)據(jù)，在患者隨機(jī)入組時(shí)使用交互式網(wǎng)絡(luò)響應(yīng)和語音響應(yīng)系統(tǒng)，其中包括錯(cuò)誤分層的患者。對于其他終點(diǎn)，HR狀態(tài)基于已糾正錯(cuò)誤分層的電子數(shù)據(jù)采集 |
ii 基于BICR 評估 |
iii ORR為（完全緩解 + 部分緩解） |
iv CBR為完全緩解 + 部分緩解 + 疾病穩(wěn)定（≥ 6個(gè)月） |
v DCR為（完全緩解 + 部分緩解 + 疾病穩(wěn)定） |
針對HR陰性患者（n=58）的探索性分析結(jié)果顯示，T-DXd組患者的中位PFS為8.5個(gè)月，而化療組為2.9個(gè)月（PFS HR 0.46；95% CI：0.24-0.89），T-DXd組患者的中位OS為18.2個(gè)月，而化療組為8.3個(gè)月（OS HR 0.48；95% CI：0.24-0.95）。
T-DXd的安全性與之前的臨床試驗(yàn)一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題。最常見的3級或更高級別的治療相關(guān)不良事件包括中性粒細(xì)胞減少 (13.7%)、貧血 (8.1%)、疲勞 (7.5%)、白細(xì)胞減少 (6.5%)、血小板減少 (5.1%) 和惡心 (4.6%)。
間質(zhì)性肺?。↖LD）或肺炎的發(fā)生率與T-DXd的HER2陽性乳腺癌后線試驗(yàn)中觀察到的一致，獨(dú)立判定委員會確定觀察到的5 級ILD 發(fā)生率更低。 大多數(shù)（10%）主要是低級（1 級或 2 級）事件，報(bào)告5次3級事件（1.3%），未報(bào)告4級事件，報(bào)告3次5 級（0.8%）事件。
關(guān)于乳腺癌和HER2表達(dá)
乳腺癌是最常見的癌癥，也是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[1]。2020年全球確診乳腺癌病例超過200萬，導(dǎo)致近68.5萬人死亡[1]。
HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長蛋白，在多種腫瘤表面表達(dá)，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌，是乳腺癌腫瘤中表達(dá)的眾多生物標(biāo)志物之一[2]。HER2表達(dá)目前被定義為陽性或陰性，通過IHC測試癌細(xì)胞中HER2蛋白量，以及/或通過ISH測試計(jì)數(shù)癌細(xì)胞中HER2基因拷貝數(shù)來確定[2],[3]。HER2陽性癌癥定義為IHC 3+或IHC 2+/ISH+，HER2陰性癌癥目前定義為IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-[2]。
大約一半乳腺癌患者的腫瘤HER2 IHC評分為1+，或2+且ISH檢測結(jié)果為陰性，這種HER2表達(dá)水平目前不適合HER2靶向治療[4]-[7]。HR 陽性和 HR 陰性疾病中均有HER2低表達(dá)發(fā)生[8]。
HER2檢測通常用于確定轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的適當(dāng)治療方案，針對靶向HER2低表達(dá)有望提供另一種延緩轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者疾病進(jìn)展和延長生存期的方法[9]。目前，HR陽性、HER2低表達(dá)腫瘤患者在接受內(nèi)分泌（激素）療法進(jìn)展后的治療選擇有限[10]。很少有靶向療法可供HR陰性腫瘤患者使用[11]。
關(guān)于DESTINY-Breast04
DESTINY-Breast04 是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、注冊 III 期試驗(yàn)，評估T-DXd（5.4 mg/kg）與醫(yī)生選擇的化療（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇），對已接受過一種或兩種化療方案的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性HR 陽性或HR 陰性HER2低表達(dá)乳腺癌患者的療效和安全性。患者按 2:1 隨機(jī)分配接受T-DXd或化療。
DESTINY-Breast04的主要終點(diǎn)是基于盲法獨(dú)立中央審查（BICR）的HR陽性患者的PFS。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括所有隨機(jī)患者（無論 HR 狀態(tài)如何）基于 BICR 的 PFS、HR 陽性患者的 OS 和所有隨機(jī)患者（無論 HR 狀態(tài)）的 OS。其他次要終點(diǎn)包括基于研究者評估的 PFS、基于 BICR 和研究者評估的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間和安全性。
DESTINY-Breast04在亞洲、歐洲和北美洲的多個(gè)中心招募了大約557名患者。該試驗(yàn)的更多信息，請?jiān)L問 ClinicalTrials.gov。
關(guān)于T-DXd
T-DXd是一款靶向HER2的ADC。T-DXd采用第一三共專有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)，是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中的領(lǐng)先ADC，也是阿斯利康A(chǔ)DC科學(xué)平臺中最先進(jìn)的項(xiàng)目。T-DXd由人源化抗HER2單克隆抗體通過穩(wěn)定的可裂解四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑（喜樹堿類衍生物DXd）連接組成。
基于DESTINY-Breast03試驗(yàn)的結(jié)果，T-DXd (5.4mg/kg) 在美國和以色列被批準(zhǔn)用于治療無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的成人患者，這些患者接受過至少一種抗HER2治療方案，并且在新輔助或輔助療法期間以及之后六個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)。
基于DESTINY-Breast01試驗(yàn)的結(jié)果，T-DXd（5.4mg/kg）在約40個(gè)國家被批準(zhǔn)用于治療接受過兩種或兩種以上抗HER2治療方案后的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成人患者。
基于DESTINY-Gastric01試驗(yàn)的結(jié)果，T-DXd（6.4mg/kg）在多個(gè)國家被批準(zhǔn)用于治療接受過以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)治療后進(jìn)展的HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌成人患者。
關(guān)于T-DXd臨床研發(fā)計(jì)劃
評估T-DXd單藥在多種HER2靶向癌癥（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌）中的療效和安全性的全面研發(fā)計(jì)劃正在全球范圍內(nèi)進(jìn)行。聯(lián)合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗(yàn)也在進(jìn)行中。
基于DESTINY-Breast03試驗(yàn)結(jié)果，目前中國、歐洲、日本和其他幾個(gè)國家正在進(jìn)行T-DXd的注冊申請審查，用于治療既往接受過抗HER2治療方案的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌患者。
基于DESTINY-Breast04試驗(yàn)結(jié)果，T-DXd在美國被授予突破性療法認(rèn)定，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2-low（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH陰性）乳腺癌的成人患者，這些患者在轉(zhuǎn)移階段中接受過一次全身治療或在完成輔助化療期間或六個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)。激素受體（HR）陽性乳腺癌患者還應(yīng)接受過或不符合接受內(nèi)分泌治療的條件。
基于DESTINY-Lung01試驗(yàn)結(jié)果，T-DXd目前還在美國進(jìn)行審查，用于治療患有不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的成人患者，這些患者的腫瘤具有HER2（ERBB2）突變并此前接受過全身治療?；贒ESTINY-Gastric01和DESTINY-Gastric02試驗(yàn)結(jié)果，T-DXd目前正在歐洲進(jìn)行審查，用于治療既往接受過抗HER2治療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃癌或GEJ腺癌的成人患者。
關(guān)于與第一三共合作
2019年3月，第一三共與阿斯利康達(dá)成全球合作，在除日本以外的市場（第一三共擁有日本獨(dú)家代理權(quán)）共同開發(fā)和商業(yè)化T-DXd（靶向HER2 ADC），并于2020年7月雙方再次就共同開發(fā)和商業(yè)化datopotamab deruxtecan（DS-1062；靶向TROP2 ADC）達(dá)成合作。第一三共負(fù)責(zé)T-DXd和datopotamab deruxtecan的生產(chǎn)和供應(yīng)。
關(guān)于阿斯利康在乳腺癌領(lǐng)域的研究
隨著對乳腺癌生物學(xué)的日益了解，阿斯利康開始挑戰(zhàn)和重新定義乳腺癌的分類及臨床治療模式，以提供給患者所需的更為精準(zhǔn)而有效的治療方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌這一致死病因。
阿斯利康研發(fā)了一系列已獲批或有望獲批的藥物，通過多種機(jī)制應(yīng)對乳腺癌腫瘤微環(huán)境的生物多樣性。
阿斯利康旨在通過基礎(chǔ)治療藥物氟維司群和戈舍瑞林、新一代口服選擇性雌激素受體降解劑(SERD)和潛在新藥AZD9833，持續(xù)改善HR陽性乳腺癌患者的結(jié)局。
PARP抑制劑奧拉帕利是一種靶向治療選擇，已在遺傳性BRCA突變的HER2陰性早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中進(jìn)行了研究。阿斯利康和默沙東持續(xù)探索奧拉帕利在BRCA遺傳突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的效果，同時(shí)正尋求新的契機(jī)使這類患者在疾病更早期接受治療。
隨著T-DXd（靶向HER2 ADC）獲批用于經(jīng)治的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，阿斯利康和第一三共正攜手探索該藥用于治療更早線患者及用于新的乳腺癌亞型的可能性。
為了滿足三陰性乳腺癌患者對更多治療選擇的迫切需求，阿斯利康正在評估免疫藥物度伐利尤單抗與奧拉帕利、T-DXd等與其他腫瘤藥物聯(lián)合用藥的效果，評估AKT激酶抑制劑capivasertib與化療聯(lián)合用藥的潛在效果，同時(shí)與第一三共合作探索TROP2靶向ADC（datopotamab deruxtecan）的潛在效果。
關(guān)于阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究
阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領(lǐng)先的多元化的產(chǎn)品組合和管線，持續(xù)推動醫(yī)療實(shí)踐變革，改變患者體驗(yàn)。
阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。
關(guān)于阿斯利康
阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學(xué)至上的全球性生物制藥企業(yè)，專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營銷處方類藥品，重點(diǎn)關(guān)注腫瘤、罕見病和生物醫(yī)藥，包括心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國劍橋，業(yè)務(wù)遍布世界100多個(gè)國家，創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬患者。更多信息，請?jiān)L問www.astrazeneca.com。
聲明
本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國獲批適應(yīng)癥，阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用。
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