在ASCEND 試驗針對既往接受過治療的患者中，acalabrutinib治療組在第4年仍保持療效和持續(xù)安全性
上海2022年6月6日 /美通社/ -- ELEVATE-TN III 期臨床試驗約5年的中位隨訪更新結(jié)果顯示，阿斯利康的 acalabrutinib在慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）中無論是單藥還是聯(lián)合療法相較于苯丁酸氮芥（chlorambucil）聯(lián)合奧妥珠單抗（obinutuzumab）治療，在無進(jìn)展生存時間（PFS）方面保持統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著性優(yōu)勢，并且安全性和耐受性都與已知情況一致[1]。
結(jié)果還顯示，與苯丁酸氮芥聯(lián)合奧妥珠單抗治療相比，acalabrutinib聯(lián)合奧妥珠單抗療法在初治CLL成人患者中的總生存期（OS）更長[1]。CLL是成人白血病中最常見的類型，2019年全球確診患者超過10萬人。
在58.2個月的中位隨訪中，與苯丁酸氮芥聯(lián)合奧妥珠單抗相比，acalabrutinib聯(lián)合奧妥珠單抗治療可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低89%（基于風(fēng)險比[HR] 0.11，95%置信區(qū)間[CI] 0.07-0.16），而acalabrutinib單藥治療可降低79%（基于HR 0.21，95% CI 0.15-0.30）[1]。OS數(shù)據(jù)尚不成熟，任何治療組均未達(dá)到中位值[1]。acalabrutinib聯(lián)合奧妥珠單抗組的相對死亡風(fēng)險降低45%（基于HR 0.55，95% CI 0.30-0.99）[1]。據(jù)估計，接受acalabrutinib聯(lián)合治療的患者中有90%在第5年仍存活，而acalabrutinib單藥治療組患者5年生存率為84%，接受苯丁酸氮芥和奧妥珠單抗聯(lián)合療法患者的5年生存率為82%。
另外，ASCEND III期臨床試驗的隨訪數(shù)據(jù)顯示，針對復(fù)發(fā)或難治性成人CLL患者，與研究者選擇的利妥昔單抗聯(lián)合idelalisib（IdR）或苯達(dá)莫司?。˙R）治療相比，acalabrutinib單藥在4年里顯示出持續(xù)的PFS獲益（基于研究者評估）[3]。在42個月時，估計62%接受acalabrutinib治療的患者仍然存活并且疾病未進(jìn)展，而這一數(shù)字在IdR/BR治療組患者只有19%[3]。acalabrutinib組和IdR/BR組的中位隨訪時間分別為46.5個月和45.3個月[3]。
Acalabrutinib在ELEVATE-TN和ASCEND臨床試驗中的安全性和耐受性與早期結(jié)果一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號[1],[3]。
Willamette Valley癌癥研究所研究主管，美國腫瘤聯(lián)合會血液學(xué)研究醫(yī)學(xué)主任， ELEVATE-TN臨床試驗首席研究者，Jeff P.Sharman醫(yī)學(xué)博士說："經(jīng)過近五年的隨訪，ELEVATE-TN的數(shù)據(jù)支持我在臨床實踐中看到的情況，為臨床醫(yī)生處方該療法提供了進(jìn)一步的保證。慢性淋巴細(xì)胞白血病患者通常會持續(xù)治療多年，因此長期療效和耐受性是醫(yī)生在決定治療方案時考慮的關(guān)鍵因素。這些數(shù)據(jù)顯示，與苯丁酸氮芥聯(lián)合奧妥珠單抗治療相比，acalabrutinib 聯(lián)合奧妥珠單抗治療有助于那些之前未經(jīng)治療的患者活得更長，并且總體耐受性良好。"
阿斯利康血液學(xué)研發(fā)高級副總裁Anas Younes說："我們致力于為血液病患者提供有效和安全的療法。由于慢性淋巴細(xì)胞白血病的慢性性質(zhì)，以及患者有合并癥的可能，有效性和安全性這兩個因素就尤其重要。我們在ASCO公布的長期數(shù)據(jù)總體顯示acalabrutinib在主要治療情境下表現(xiàn)出療效優(yōu)勢和持續(xù)的安全性，為患者及醫(yī)生提供更多選擇。"
結(jié)果于 2022 年 6 月 4 日在 2022 年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上公布。
ELEVATE-TN臨床試驗的主要療效結(jié)果摘要[1]
Median follow-up of 58.2 months (range: 0.0-72.0)
中位隨訪時間為58.2個月（范圍：0.0-72.0）
有效性指標(biāo) |
Acalabrutinib聯(lián)合奧妥珠單抗組 N=179 |
Acalabrutinib單藥組 N=179 |
苯丁酸氮芥聯(lián)合奧妥珠單抗組 N=177 |
PFS* 無進(jìn)展生存時間* |
|||
中位PFS，月 |
NR |
NR |
27.8 |
HR (95% CI) |
0.11 (0.07-0.16) |
0.21 (0.15-0.30) |
- |
P值 |
<0.0001 |
<0.0001 |
- |
60個月時的估計PFS，% |
84 |
72 |
21 |
OS? 總生存期? |
|||
中位OS，月 |
NR |
NR |
NR |
HR (95% CI) |
0.55 (0.30-0.99) |
0.98 (0.58-1.64) |
- |
P值? |
0.0474 |
0.9816 |
- |
60個月時的估計OS，% |
90 |
84 |
82 |
ORR* 總體緩解率 |
|||
ORR, % (95% CI) |
96.1 (92.1-98.1) |
89.9 (84.7-93.5) |
83.1 (76.8-87.9) |
p-value P值 |
<0.0001 |
0.0499 |
- |
NR，沒有達(dá)到；ORR，總體緩解率
*研究者評估
?P值是描述性的，未針對多樣性進(jìn)行調(diào)整。
Acalabrutinib聯(lián)合奧妥珠單抗治療組中65%的患者還在接受治療，acalabrutinib單藥組60%的患者還在治療[1]。停藥的最常見原因是不良事件和疾病進(jìn)展，因不良事件發(fā)生停藥的比例在acalabrutinib聯(lián)合奧妥珠單抗組、acalabrutinib單藥組，和苯丁酸氮芥聯(lián)合奧妥珠單抗組分別為17%、16%和14%，因疾病進(jìn)展發(fā)生停藥的比例分別為6%、10%和2%[1]。
在acalabrutinib聯(lián)合治療組，acalabrutinib和奧妥珠單抗的中位治療曝露時間分別為58.1個月和5.5個月；acalabrutinib單藥治療組治療曝露時間為58.0個月；在苯丁酸氮芥聯(lián)合奧妥珠單抗治療組中苯丁酸氮芥和奧妥珠單抗的治療曝露時間分別為5.5個月和5.6個月[1]。在acalabrutinib聯(lián)合治療組、acalabrutinib單藥治療組和苯丁酸氮芥和奧妥珠單抗聯(lián)合治療組中，臨床上關(guān)注的任意級別不良事件包括出血（分別為49.4%、43.6%和11.8%）、高血壓（分別為9.6%、8.9%和3.6%）和房顫（分別為6.2%、7.3%和0.6%）[1]。觀察到的acalabrutinib治療常見不良事件（任何級別，大于或等于30%的患者）包括腹瀉、頭痛、關(guān)節(jié)痛和中性粒細(xì)胞減少[1]。
ASCEND臨床試驗的主要療效結(jié)果摘要[3]
Acalabrutinib組中位隨訪時間46.5個月，IdR/BR組中位隨訪時間45.3個月。
有效性指標(biāo) |
Acalabrutinib單藥組 中位隨訪時間46.5個月 (N=155) |
IdR/BR組 中位隨訪時間45.3個月 (N=155) |
PFS* 無進(jìn)展生存時間* |
||
中位PFS，月 |
NR |
16.8 |
HR (95% CI) |
0.28 (0.20-0.38) |
- |
P值 |
<0.0001 |
- |
42個月時的估計PFS率，% |
62 |
19 |
無進(jìn)展生存時間*：17p缺失或IGHV未突變的患者 |
||
中位PFS，月 |
NR（17p缺失或IGHV未突變的患者） |
13.8（17p缺失） 16.2（IGHV未突變） |
HR (95% CI) |
0.13 （0.06-0.29）（17p缺失） 0.29 （0.20-0.41）（IGHV未突變） |
-（17p缺失或IGHV未突變） |
P值 |
<0.0001 |
- |
OS 總生存期 |
||
中位OS，月 |
NR |
NR |
HR (95% CI) |
0.69 (0.46-1.04) |
- |
P值 |
0.0783 |
- |
42個月時的估計OS率，% |
78 |
65 |
ORR 總體緩解率 |
||
ORR, % (95% CI) |
83 (76-88) |
84 (77-89) |
P值 |
0.73 |
- |
INV 評估的 ORR inc. PR伴淋巴細(xì)胞增多，% |
92 |
88 |
*研究者評估
Acalabrutinib的中位治療曝露時間為44.2個月；在IdR組中idelalisib和利妥昔單抗的中位治療曝露時間分別為11.5個月和5.5個月；在BR組中苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗的中位治療曝露時間分別為5.6個月和5.5個月[3]。23%的acalabrutinib組患者、67%的IdR組患者和17%的BR組患者因不良事件停止治療。在臨床關(guān)注不良事件方面，acalabrutinib組和對照組的房顫/房撲（所有級別）發(fā)生率分別為8%和3%、高血壓（所有級別）發(fā)生率分別為8%和5%、大出血（所有級別）發(fā)生率兩組均為3%，感染（大于或等于3級）發(fā)生率兩組均為29%[3]。在常見不良事件（任何級別，大于或等于15%的患者；或3級或更高級別，大于或等于5%的患者）方面，acalabrutinib治療包括中性粒細(xì)胞減少、頭痛、腹瀉和上呼吸道感染[3]。
備注
關(guān)于慢性淋巴細(xì)胞白血?。?/u>CLL） CLL是成人中最常見的白血病類型，2019年全球新增病例超過10萬例，2022年美國新增病例估計為20160例[2],[4]。有些CLL患者在確診時可能沒有任何癥狀，有些患者可能會出現(xiàn)癥狀，如虛弱、疲勞、體重減輕、發(fā)冷、發(fā)熱、盜汗、淋巴結(jié)腫大和腹痛[5]。
CLL患者的骨髓中很多造血干細(xì)胞會變成異常淋巴細(xì)胞，這些異常細(xì)胞很難對抗感染[6]。隨著其數(shù)量增加，健康的白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板的空間越來越小[6]。這可能導(dǎo)致貧血、感染和出血[6]。通過布魯頓酪氨酸激酶（BTK）的 B 細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)是 CLL 的基本增殖途徑之一[6]。
ELEVATE-TN
關(guān)于ELEVATE-TN試驗 ELEVATE-TN（ACE-CL-007）是一項隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的III期臨床試驗，用于評估與苯丁酸氮芥聯(lián)合奧妥珠單抗療法相比，acalabrutinib單獨或聯(lián)合奧妥珠單抗在初治的CLL患者中的安全性和有效性。試驗中，535名患者被隨機(jī)（1:1:1）分為三組：第一組患者接受苯丁酸氮芥聯(lián)合奧妥珠單抗治療，第二組患者接受acalabrutinib（100mg，每日兩次，直至疾病進(jìn)展）聯(lián)合奧妥珠單抗治療，第三組患者接受acalabrutinib單藥治療（100mg，每日兩次，直至疾病進(jìn)展）[7]。
試驗的主要研究終點是由獨立審查委員會（IRC）評估的與苯丁酸氮芥聯(lián)合奧妥珠單抗治療相比，acalabrutinib聯(lián)合奧妥珠單抗治療的PFS，次要終點是IRC評估的與苯丁酸氮芥聯(lián)合奧妥珠單抗治療相比，acalabrutinib單藥治療的PFS。其他次要終點包括總體緩解率、至下次治療時間、OS和研究者評估的PFS[7]。中期分析后，評估僅由研究者進(jìn)行[7],[8]。
ELEVATE-TN III期臨床試驗的初步結(jié)果于2019年12月在美國血液學(xué)會年會和展會上公布[9]。在中位隨訪28.3個月后，該試驗在中期分析的數(shù)據(jù)截止點達(dá)到其主要終點（IRC評估的與苯丁酸氮芥聯(lián)合奧妥珠單抗治療相比acalabrutinib聯(lián)合奧妥珠單抗治療的PFS）[8]。這些結(jié)果和之前公布的復(fù)發(fā)性或難治性CLL III期ASCEND試驗數(shù)據(jù)支持美國FDA和澳大利亞治療商品管理局批準(zhǔn)acalabrutinib用于治療成人CLL或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL），以及歐洲藥物管理局（EMA）和加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)acalabrutinib用于治療CLL。
關(guān)于ASCEND試驗
ASCEND（ACE-CL-309）是一項全球、隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的III期臨床試驗，評估acalabrutinib對復(fù)發(fā)性或難治性CLL患者的療效[10]。
試驗中，310名患者被隨機(jī)（1:1）分為兩個治療組：第一組患者接受acalabrutinib單藥治療（100mg，每日兩次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法接受的毒性反應(yīng)）。第二組患者接受醫(yī)生選擇的CD20單克隆抗體利妥昔單抗與PI3激酶抑制劑idelalisib聯(lián)用，或利妥昔單抗與化療藥物苯達(dá)莫司汀的聯(lián)合治療[10]。
中期分析主要研究終點是由IRC評估的PFS，關(guān)鍵次要終點包括研究者評估的PFS、IRC和研究者評估的總體緩解率、反應(yīng)持續(xù)時間、總體生存率、患者報告的效果和下次治療的時間[10],[11]。
ASCEND是第一個在復(fù)發(fā)性或難治性CLL患者中，將BTK抑制劑作為單一療法與這些聯(lián)合療法直接比較的III期臨床隨機(jī)試驗[11]。
關(guān)于acalabrutinib
Acalabrutinib是新一代選擇性BTK抑制劑，通過與BTK共價結(jié)合抑制其活性[12],[13]。在B細(xì)胞中，BTK信號導(dǎo)致B細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)運(yùn)、趨化和粘附所需的途徑激活[13]。
Acalabrutinib在美國被批準(zhǔn)用于治療CLL和SLL，在歐盟和世界其他幾個國家被批準(zhǔn)用于CLL，在日本被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)難治CLL和SLL。目前，日本正在進(jìn)行一項治療初治CLL的I期研究。
在美國和其他一些國家，acalabrutinib也被批準(zhǔn)用于治療既往至少接受過一次治療的成人套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）。美國 MCL 適應(yīng)癥是根據(jù)總體緩解率加速批準(zhǔn)的。是否繼續(xù)批準(zhǔn)該適應(yīng)癥可能取決于驗證性研究中對臨床益處的驗證和描述。目前，acalabrutinib尚未被批準(zhǔn)在歐洲或日本治療MCL。
作為廣泛臨床開發(fā)項目的一部分，阿斯利康和Acerta制藥公司目前在20多個公司申辦的臨床研究中評估acalabrutinib用于治療多種B細(xì)胞血液腫瘤，包括CLL、MCL、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥、濾泡性淋巴瘤和其他血液惡性腫瘤。
關(guān)于阿斯利康在血液病領(lǐng)域的研究
阿斯利康正在推動科學(xué)界重新定義血液疾病的治療。通過收購Alexion公司，我們擴(kuò)大了對血液病患者的承諾，不僅在腫瘤領(lǐng)域，而且在罕見病領(lǐng)域，我們能觸及那些需求最未能被滿足的患者。基于我們對血液腫瘤的深刻理解，借助我們在實體瘤方面的優(yōu)勢，并利用Alexion公司在補(bǔ)體科學(xué)方面的開創(chuàng)性技術(shù)能為罕見病提供變革性藥物，我們正在追求持續(xù)不斷地開發(fā)出直接針對疾病潛在驅(qū)動因素的新型療法。
血液病患者未被滿足的治療需求較大，我們關(guān)注這個群體，為他們提供創(chuàng)新藥物和療法來改善預(yù)后。通過來自患者、護(hù)理人員和醫(yī)生的洞察，我們的目標(biāo)是改變患有惡性、罕見和其他相關(guān)血液病患者的生活，以產(chǎn)生最有意義的影響。
關(guān)于阿斯利康腫瘤領(lǐng)域的研究
阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康的腫瘤業(yè)務(wù)專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了領(lǐng)先全行業(yè)的多元化產(chǎn)品組合和渠道，持續(xù)推動醫(yī)療實踐變革，改變患者體驗。
阿斯利康以期重新定義腫瘤治療，并在未來攻克癌癥。
關(guān)于阿斯利康
阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學(xué)至上的全球性生物制藥企業(yè)，專注于腫瘤和研發(fā)、生產(chǎn)及營銷處方類藥品，重點關(guān)注腫瘤、心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫等主要疾病領(lǐng)域。阿斯利康全球總部位于英國劍橋，業(yè)務(wù)遍布世界100多個國家，創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬患者。更多信息，請訪問www.astrazeneca.com。
聲明：這些研究中的藥品尚未在中國獲批適應(yīng)癥，阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥物使用。
參考文獻(xiàn)
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