結(jié)果顯示,利普卓(奧拉帕利)聯(lián)合阿比特龍與阿比特龍單藥相比,中位總生存期的絕對差異增加了7.4個月
上海2023年2月20日 /美通社/ -- PROpel III 期轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)的最終預(yù)設(shè)總生存期 (OS) 分析結(jié)果顯示阿斯利康和默沙東聯(lián)合開發(fā)的奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍和潑尼松/潑尼松龍顯示的中位OS為 42.1 個月,而阿比特龍聯(lián)合安慰劑組為 34.7 個月。顯示聯(lián)合治療對比標(biāo)準(zhǔn)治療取得7.4個月的中位OS絕對差異( 成熟度47.9%, HR 0.81;95% CI 0.67-1.00;p=0.0544)。
雖然中位OS未達到統(tǒng)計學(xué)差異,但這一臨床活動建立在對照組為患者接受當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療阿比特龍之上。研究結(jié)果將于今天在 2023 年美國臨床腫瘤學(xué)會 (ASCO) 泌尿生殖系統(tǒng) (GU) 癌癥研討會 (#LBA16) 上以口頭報告的形式公布。
在ASCO GU 2022上報道的研究主要終點結(jié)果顯示,PROpel 研究達到了主要終點影像學(xué)無進展生存 (rPFS) ,并已發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)證據(jù)雜志》。結(jié)果顯示,奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍與阿比特龍單藥治療相比,影像學(xué)進展或死亡的風(fēng)險顯著降低了 34%(HR 0.66;95% CI 0.54-0.81;p< 0.0001)。
曼徹斯特克里斯蒂/索爾福德皇家醫(yī)院和曼徹斯特大學(xué)泌尿外科醫(yī)生兼泌尿腫瘤學(xué)教授、PROpel 研究高級研究員 Noel Clarke 表示:"從去年在 ASCO GU 上展示的主要影像學(xué)無進展生存期分析到今天展示的更新后總生存期數(shù)據(jù),進一步顯示了奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍和潑尼松對轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者在整個研究人群和各亞組的治療潛力。PROpel 研究結(jié)果對患者和腫瘤學(xué)界都非常重要,為這種聯(lián)合治療方案提供了支持依據(jù),可作為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌潛在且急需的新治療選擇。"
阿斯利康全球執(zhí)行副總裁,腫瘤治療領(lǐng)域研發(fā)負(fù)責(zé)人Susan Galbraith表示:"奧拉帕利的PARP靶點和雄激素受體對于前列腺癌中DNA修復(fù)都很重要。PROpel總體研究人群結(jié)果表明,奧拉帕利和阿比特龍聯(lián)合治療可以發(fā)揮雄激素受體在DNA修復(fù)中對PARP的依賴性,提供比阿比特龍單藥更大的抗癌活性。值得注意的是,基于整體數(shù)據(jù),在這種情況下聯(lián)合治療能為廣大患者帶來治療收益,而近期該適應(yīng)癥在歐盟獲批則進一步強調(diào)了這一點。"
默沙東實驗室全球臨床研究高級副總裁、首席醫(yī)學(xué)官Eliav Barr博士表示:"前列腺癌是男性患者中第二大最常診斷的癌癥,預(yù)計未來20年內(nèi)死亡率將幾乎翻倍。由于這些患者治療選擇有限,我們迫切需要能夠延遲疾病進展的治療方案。我們?yōu)榕c阿斯利康的合作感到自豪,因為我們共同致力于推進有待審批通過的監(jiān)管審查,并為前列腺癌群體帶來一種新的治療選擇。"
各亞組關(guān)鍵次要總生存期終點的結(jié)果摘要
奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍 |
安慰劑聯(lián)合阿比特龍 |
|
ITT |
||
患者人數(shù)(名) |
399 |
397 |
中位生存期,以月計 |
42.1 |
34.7 |
HR (95% CI) |
0.81 (0.67, 1.00) |
|
HRRm |
||
患者人數(shù)(名) |
111 |
115 |
中位生存期,以月計 |
NR |
28.5 |
HR (95% CI) |
0.66 (0.45, 0.95) |
|
Non-HRRm |
||
患者人數(shù)(名) |
279 |
273 |
中位生存期,以月計 |
42.1 |
38.9 |
HR (95% CI) |
0.89 (0.70, 1.14) |
|
BRCAm |
||
患者人數(shù)(名) |
47 |
38 |
中位生存期,以月計 |
NR |
23.0 |
HR (95% CI) |
0.29 (0.14, 0.56) |
|
Non-BRCAm |
||
患者人數(shù)(名) |
343 |
350 |
中位生存期,以月計 |
39.6 |
38.0 |
HR (95% CI) |
0.91 (0.73, 1.13) |
|
*18 名 HRRm 狀態(tài)未知的患者被排除在亞組分析之外。 NR,未達到 |
奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍的安全性和耐受性與之前臨床研究中觀察到的結(jié)果以及單藥治療的已知特征一致。 在這次更新分析時,沒有發(fā)現(xiàn)新的長期安全問題。
奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍最常見的不良事件 (AEs)(大于或等于 20% 的患者)是貧血 (49.7%)、疲勞 (38.7%)、惡心 (30.7%)、背痛 (21.6%) 和腹瀉 (20.6%)。 在數(shù)據(jù)截止時,約83%接受奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍治療并出現(xiàn)不良事件的患者中仍在接受治療。
2022年12月,歐盟委員會批準(zhǔn)奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍用于治療臨床上未接受過化療的mCRPC成人男性患者,目前正在接受其他國家法規(guī)評審。
注釋
前列腺癌
前列腺癌是男性第二大常見癌癥,也是全球男性癌癥死亡第五大原因,2020 年發(fā)病人數(shù) 140 萬,死亡人數(shù)375,000[1],[2],[3]。在美國,2022年估計有 268,490 例新發(fā)患者和 34,500人死亡[4],[5]。mCRPC患者的總生存期在臨床研究中約為三年,在真實世界中甚至更短。大約一半的 mCRPC 患者可能只接受過一線有效治療,后續(xù)治療效果會越來越差[7]-[12]。
轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌
轉(zhuǎn)移性前列腺癌與顯著的死亡率相關(guān)[14] 。前列腺癌的發(fā)展通常由稱為雄激素的男性性激素驅(qū)動,包括睪丸激素[15]。
在 mCRPC 患者中,盡管使用雄激素剝奪療法來阻斷雄性激素的作用,但前列腺癌仍會進展并擴散到身體其他部位[16]。大約 10-20% 的晚期前列腺癌患者會在五年內(nèi)進展為去勢抵抗性前列腺癌 (CRPC),其中至少 84% 的男性在確診 CRPC 時已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移[16]。在診斷為CRPC時沒有轉(zhuǎn)移的患者中,33% 可能在兩年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移[16]。
盡管過去十多年 mCRPC 治療因為使用紫杉烷和新型內(nèi)分泌類藥物(NHA)取得了進展,但該人群的醫(yī)療需求未能得到滿足[16]-[19]。
關(guān)于PROpel研究
PROpel 研究是一項隨機、雙盲、多中心的 III 期臨床研究,在之前未接受過化療或 NHA等一線治療的mCRPC患者中評估在阿比特龍以及潑尼松或潑尼松龍的基礎(chǔ)上,奧拉帕利與安慰劑相比的療效、安全性和耐受性。
研究主要終點是rPFS,次要終點包括OS、至第二次無進展生存期或死亡時間(PFS2)和至首次后續(xù)治療時間(TFST)。
在PROpel III期研究中,奧拉帕利與阿比特龍聯(lián)合使用,阿比特龍是一種靶向雄激素受體 (AR) 通路的新型激素制劑(NHA)。AR信號參與轉(zhuǎn)錄程序,對前列腺癌的腫瘤細(xì)胞生長和生存至關(guān)重要[20],[21]。此外,AR還在修復(fù)前列腺癌細(xì)胞的DNA損傷中發(fā)揮作用,包括通常不由HRR修復(fù)的損傷。臨床前模型已經(jīng)提出了一些潛在的機制,這些機制可以說明在HRR缺乏和HRP前列腺癌中增加組合療效的原因[22],[23],[24],[26],[27]。最近的數(shù)據(jù)提供了證據(jù),PARP在DNA損傷的情況下促進了AR-DNA的結(jié)合(AZ內(nèi)部數(shù)據(jù)存檔),用奧拉帕利抑制PARP和用NHA抑制AR的活性,在非HRRm前列腺癌模型中會導(dǎo)致DNA損傷和抗腫瘤活性增強[22],[24]。
有關(guān)該研究的更多信息,請訪問ClinicalTrials.gov。
關(guān)于奧拉帕利
奧拉帕利是PARP抑制劑類首創(chuàng)新藥,也是首個在同源重組修復(fù)(HRR)缺陷腫瘤細(xì)胞中阻斷 DNA 損傷應(yīng)答(DDR)的靶向治療藥物,HRR缺陷包括如BRCA1/BRCA2突變,或由其他藥物(如 NHA)引起的功能缺陷。
奧拉帕利等PARP抑制劑可導(dǎo)致PARP被捕獲在斷裂的DNA單鏈處,復(fù)制叉停滯,出現(xiàn)DNA雙鏈斷裂,最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。
目前奧拉帕利已經(jīng)在多個國家地區(qū)獲批用于治療多個瘤種,包括鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療,以及作為單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗分別用于BRCA 突變 (BRCAm)或同源重組修復(fù)缺陷 (HRD)一線維持治療的晚期卵巢癌;用于胚系BRCA突變(BRCAm)、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌(在歐盟和日本,還包括局部晚期乳腺癌);用于胚系BRCA突變(BRCAm)、HER2陰性高危早期乳腺癌(在日本包括所有BRCAm、HER2陰性高危早期乳腺癌);用于胚系BRCA突變(BRCAm)轉(zhuǎn)移性胰腺癌;用于HRR基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌在歐盟和日本僅BRCAm)。在中國,奧拉帕利被批準(zhǔn)用于治療 BRCA 突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌以及 BRCA 突變的晚期卵巢癌一線維持治療。
奧拉帕利由阿斯利康和默沙東聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)推廣,已惠及全球超過75,000 名患者。奧拉帕利有一個廣泛的臨床研究開發(fā)計劃,阿斯利康和默沙東正在合作研究奧拉帕利的單藥或者聯(lián)合治療如何影響多種 PARP依賴的瘤種。奧拉帕利是阿斯利康引領(lǐng)靶向DDR通路領(lǐng)域藥物組合的基石。
關(guān)于阿斯利康與默沙東的腫瘤戰(zhàn)略合作
2017年7月,阿斯利康與默沙東(默沙東是美國新澤西州肯尼沃斯市默克公司的公司商號)宣布在全球范圍內(nèi)達成一項腫瘤領(lǐng)域戰(zhàn)略合作,共同對全球首個PARP抑制劑奧拉帕利以及潛力新藥MEK抑制劑司美替尼就多個腫瘤適應(yīng)癥進行臨床開發(fā)和商業(yè)推廣。
雙方將攜手研發(fā)奧拉帕利和司美替尼與其他潛在新藥的聯(lián)合治療以及單藥治療方案。同時,兩家公司還將獨立開發(fā)奧拉帕利和司美替尼與各自旗下的PD-L1及PD-1抑制劑的聯(lián)合治療方案。
關(guān)于阿斯利康腫瘤領(lǐng)域的研究
阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場革命,致力提供多元化的腫瘤治療方案,以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜性,發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病,通過持續(xù)不斷的創(chuàng)新,阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領(lǐng)先的多元化的產(chǎn)品組合和管線,持續(xù)推動醫(yī)療實踐變革,改變患者體驗。
阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。
關(guān)于阿斯利康
阿斯利康(LSE/STO/Nasdaq: AZN)是一家科學(xué)至上的全球性生物制藥企業(yè),專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營銷處方類藥品,重點關(guān)注腫瘤、罕見病和生物醫(yī)藥,包括心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國劍橋,業(yè)務(wù)遍布世界100多個國家,創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬患者。更多信息,請訪問 www.astrazeneca.com。
聲明:本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國獲批適應(yīng)癥,阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用。
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