Deucravacitinib 獲歐盟批準治療成年中重度斑塊狀銀屑病患者

• 關(guān)鍵 III 期 POETYK PSO 臨床研究證實，在皮損清除方面，deucravacitinib 療效優(yōu)于安慰劑及阿普米司特（每日兩次），且安全性及耐受性良好
• Deucravacitinib是近 10 年來首個獲批用于治療中重度斑塊狀銀屑病的創(chuàng)新機制口服療法 
• Deucravacitinib 是首創(chuàng)（first-in-class）的口服選擇性酪氨酸激酶 2（TYK2）變構(gòu)抑制劑，也是歐盟首個獲批用于疾病治療的 TYK2抑制劑

上海2023年3月29日 /美通社/ -- 百時美施貴寶近日宣布，歐盟委員會批準了首創(chuàng)（first-in-class）選擇性酪氨酸激酶 2（TYK2） 變構(gòu)抑制劑deucravacitinib用于治療適合系統(tǒng)治療的成人中重度斑塊狀銀屑病患者，為這一慢性免疫介導性疾病提供全新治療選擇。此次獲批基于 POETYK PSO-1 和 POETYK PSO-2這兩項III期臨床研究結(jié)果。研究結(jié)果顯示，與安慰劑及歐泰樂^®（阿普米司特，每日兩次，下稱"阿普米司特"）相比，deucravacitinib（每日一次）的療效優(yōu)效性在第16周和第24周均有體現(xiàn)，且應答率可持續(xù)至第52周。POETYK PSO 長期擴展（LTE）試驗數(shù)據(jù)也為此次獲批提供支持。總體來說，POETYK PSO臨床研究證實了在持續(xù)接受 deucravacitinib 治療3年的患者中，deucravacitinib 顯示出一致的安全性。

"此次獲批具有里程碑式的意義，它讓歐洲的中重度斑塊狀銀屑病患者有機會用上 deucravacitinib 這一首創(chuàng)的每日一次口服療法，實現(xiàn)癥狀的顯著改善。"百時美施貴寶首席醫(yī)學官 Samit Hirawat 醫(yī)學博士表示，"我們在研究中發(fā)現(xiàn)，deucravacitinib 具有獨特的作用機制，且其安全性、有效性和耐受性特征也被充分證明，是一種潛在的口服治療新標準。這也證實我們有能力，可以開發(fā)出具有突破性、首創(chuàng)性、可以改變患者生命的療法。"

銀屑病是一種常見的慢性、系統(tǒng)性免疫介導疾病，在歐洲影響著約 1400 萬人^[7]-[8]。高達90%的銀屑病患者為尋常型銀屑病或斑塊狀銀屑病，其特征是界限清楚的圓形或橢圓形斑塊，表面通常覆有銀白色鱗屑。近四分之一銀屑病患者的病情可達中度至重度^[9]。目前的治療方式包括外用藥、口服藥和生物制劑。然而有患者更偏好口服療法，許多患者和醫(yī)生還在尋找其他有效且可耐受的治療方案。^[20],[21]

"Deucravacitinib 的獲批對于銀屑病群體來說具有顛覆性意義，為我們提供了一種可耐受且高效的每日一次口服治療新選擇，而且無需實驗室監(jiān)測。" 德國呂貝克大學炎癥醫(yī)學綜合中心研究所所長、正教授 Diamant Thaçi 醫(yī)學博士表示，"III 期 POETYK-PSO 臨床研究項目表明，deucravacitinib 在包括皮損清除和癥狀改善等多個關(guān)鍵終點顯示出顯著且持久的療效。這些研究結(jié)果對于那些一直在企盼通過更高效且便捷口服療法來控制這一嚴重慢性免疫介導疾病的皮膚科醫(yī)生和患者來說，格外具有意義。"

研究中，deucravacitinib 最常報告的不良反應為呼吸道感染（18.9%），其中以鼻咽炎最為常見。Deucravacitinib 組嚴重感染的發(fā)生率為 0.6%，安慰劑組為 0.5%。大部分為非嚴重感染，嚴重程度為輕度至中度，且未導致 deucravacitinib 停藥。在治療的前 16 周內(nèi)，29.1%接受 deucravacitinib 治療的患者發(fā)生感染，安慰劑組為21.5%。Deucravacitinib 組的感染發(fā)生率和嚴重感染發(fā)生率至52 周沒有增加。Deucravacitinib 的長期安全性與既往經(jīng)驗相似且一致。

"因為肉眼可見的斑塊，瘙癢等癥狀，以及伴隨而來的污名化和孤立感，銀屑病會極大影響個人的身體、情感和精神生活。"國際銀屑病協(xié)會聯(lián)合會（IFPA）執(zhí)行主任 Frida Dunger Johnsson 表示，"許多中重度銀屑病患者仍未得到治療、治療不足、或?qū)δ壳暗闹委煼桨覆粷M意，他們對更高療效的治療方案存在迫切需求。很高興我們能擁有這一全球首創(chuàng)的每日一次口服療法，幫助斑塊狀銀屑病患者和醫(yī)生攜手達到癥狀緩解和疾病改善的目標。"

百時美施貴寶由衷感謝所有參與 POETYK PSO 臨床研究項目的患者和研究人員。

目前 deucravacitinib 尚未在中國獲批。

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關(guān)于 POETYK PSO 臨床研究項目

POETYK PSO 是用以評估選擇性 TYK2 抑制劑 deucravacitinib 療效和安全性的臨床研究項目。兩項全球多中心、隨機、雙盲III期研究 POETYK PSO-1（NCT03624127）和 POETYK PSO-2（NCT03611751）旨在評估 deucravacitinib（6 mg，每日一次）對比安慰劑和阿普米司特（30 mg，每日兩次）用于治療中重度斑塊狀銀屑病患者的療效和安全性。其中 POETYK PSO-1共入組666名患者，POETYK PSO-2共入組1,020名患者。POETYK PSO-2還包括第24周后的隨機撤藥和再治療階段^[1],[2]。

POETYK PSO-1 和 POETYK PSO-2研究的共同主要研究終點均為：與安慰劑相比，在第16周達到 PASI 75（銀屑病面積與嚴重程度指數(shù)評分改善至少75%）和靜態(tài)醫(yī)生總體評估評分0或1分（sPGA 0/1，皮損清除/基本清除）的患者比例。關(guān)鍵次要研究終點包括與阿普米司特相比，在第16周達到 PASI 75、PASI 90和 sPGA 0/1的患者比例，以及評估 deucravacitinib 對比安慰劑和阿普米司特的其他指標。

兩項臨床研究中，治療16周和24周時，deucravacitinib 治療組達到 sPGA 0/1、PASI 75和 PASI 90的患者顯著更多。應答可持續(xù)至第52周：POETYK PSO-1研究中，接受 deucravacitinib 并在第24周時達到 PASI 75的患者中，有82%（187/228）在第52周時維持應答；在 POETYK PSO-2研究中，80%（119/148）繼續(xù)接受 deucravacitinib 治療的患者維持 PASI 75應答，而在撤藥的患者中這一比例為31%（47/150）。

使用了無應答插補法進行分析；在終點前停止治療或退出研究，或數(shù)據(jù)缺失的患者被計為無應答患者。

a. 對比 deucravacitinib 和安慰劑的共同主要終點

b. n=504（部分患者因新冠大流行而錯過了療效評估）

c. Deucravacitinib 對比安慰劑、及 deucravacitinib 對比阿普米司特的p值≤0.0001

d. Deucravacitinib 對比阿普米司特的p值<0.001

e. Deucravacitinib 對比阿普米司特的p值<0.01

在完成為期 52 周的 POETYK PSO-1 和 POETYK PSO-2 的研究后，患者可參加 POETYK PSO 長期擴展（LTE）試驗（NCT04036435），以開放標簽形式繼續(xù)接受 deucravacitinib（6 mg，每日一次）治療。（截至LTE試驗2年數(shù)據(jù)發(fā)表時）共計 1,221 名患者參加了LTE試驗，并接受了至少 1 次deucravacitinib 治療。研究使用治療失敗規(guī)則（TFR）插補法來分析療效，同時使用改良無應答插補法和實際觀察法進行了敏感性分析，這些分析已用于其他藥劑的類似分析。

除 POETYK PSO-1、POETYK PSO-2 和 POETYK PSO-LTE 外，百時美施貴寶目前還開展了另外兩項 III 期研究以評估 deucravacitinib 用于銀屑病治療的情況，它們分別是 POETYK PSO-3（NCT04167462）和 POETYK PSO-4（NCT03924427）^[1],[2]。

關(guān)于銀屑病

銀屑病是一種常見的慢性、系統(tǒng)性免疫介導疾病，嚴重損害患者的身體健康、生活質(zhì)量和工作效率^[3]-[6]。作為一個全球性嚴重問題，全世界至少1億人受到各類銀屑病的影響，其中歐洲約有1,400萬人，美國約有750 萬人^[7]-[8]。近四分之一銀屑病患者的疾病嚴重程度為中度至重度^[9]。高達90%的銀屑病患者為尋常型銀屑病或斑塊狀銀屑病，其特征是界限清楚的圓形或橢圓形斑塊，表面通常覆有銀白色鱗屑^{[5],[8],[10]-[13]}。盡管目前已有有效的系統(tǒng)性治療方案，但許多中重度銀屑病患者仍未得到充分治療甚至未經(jīng)治療，且目前的治療方案并無法滿足其治療需求^14-15。銀屑病影響患者的情緒健康，帶來日常與職場的社交壓力，造成生活質(zhì)量下降^[16]-[18]。此外，銀屑病還與多種可能影響患者健康的合并癥相關(guān)，包括銀屑病關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、代謝綜合征、肥胖、糖尿病、炎癥性腸病和抑郁癥^{[3],[18],[19]}。

關(guān)于deucravacitinib

Deucravacitinib是一種具有獨特作用機制的口服、選擇性酪氨酸激酶 2（TYK2）變構(gòu)抑制劑，也是一類新的小分子藥物代表。它是首個正在進行多種免疫介導疾病臨床研究的選擇性 TYK2抑制劑。百時美施貴寶的科學家們設(shè)計 deucravacitinib 來選擇性地靶向 TYK2，從而抑制 IL-23、IL-12 和 I 型干擾素（IFN）的信號傳導，而這些細胞因子都是參與多種免疫介導疾病發(fā)病機制的關(guān)鍵細胞因子。Deucravacitinib 通過與 TYK2 的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域結(jié)合實現(xiàn)高度選擇性，促成對 TYK2 及其下游功能的變構(gòu)抑制。在生理濃度范圍內(nèi)，deucravacitinib 選擇性地抑制 TYK2。在治療劑量下，deucravacitinib 不會抑制JAK1、JAK2 或 JAK3。