禮來制藥宣布 Donanemab 治療早期阿爾茨海默病的臨床3期研究結果

Donanemab 顯著減緩患者認知和功能的下降
近半數 (47%) 的donanemab受試者（安慰劑組為 29%）在用藥1 年后沒有出現臨床進展（定義為 CDR-SB評分 沒有下降） 
3 期試驗達到了主要終點和所有評估認知和功能下降的次要終點 
對比安慰劑，donanemab 治療后減緩了患者臨床下降達 35%，同時日常生活能力下降的速度減緩了 40%
超過一半的donanemab組受試者在治療 12 個月時完成了研究藥物的給藥 

印第安納波利斯2023年5月4日 /美通社/ -- 禮來制藥（紐約證券交易所代碼：LLY）在今天宣布名為TRAILBLAZER-ALZ 2的 3 期臨床研究獲得了陽性結果，結果顯示donanemab顯著減緩了早期阿爾茨海默病患者認知和功能的下降。Donanemab 達到了基于阿爾茨海默病綜合評分量表（iADRS）評估的從基線到18個月的主要終點。 試驗的主要終點指標iADRS是評估患者認知和日常生活能力，例如管理財務、駕駛、參與興趣愛好活動和談論時事。同時，研究也達到了評估認知和功能下降的所有次要終點，并顯示出與主要終點結果程度相似的具有高度統(tǒng)計學顯著性的臨床獲益。基于這些結果，禮來將盡快開展全球范圍內的遞交工作，并預計在本季度內向FDA遞交上市申請。此外，禮來將與 FDA 以及全球其他監(jiān)管機構合作，推動藥物盡快獲批。

聲明：

1、 該適應癥為研究中的藥品用法，尚未在中國大陸地區(qū)獲批
2、 禮來不推薦任何未獲批的藥品/適應癥使用

TRAILBLAZER-ALZ 2 是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估 donanemab – 一種試驗性的靶向淀粉樣蛋白斑塊的療法的安全性和有效性。該研究招募了患有早期癥狀性阿爾茨海默病 (AD) 的患者，包括AD源性的輕度認知障礙 (MCI) 和輕度癡呆階段，并存在確證的AD神經病理的患者，受試者一旦達到預設的腦淀粉樣蛋白斑塊清除狀態(tài)后即可被認為完成了donanemab的給藥。

TRAILBLAZER-ALZ 2 研究的受試者在試驗中會通過腦tau蛋白沉積水平（tau蛋白是一種可預測阿爾茨海默病疾病進展的生物標志物）進行分層。該研究的主要分析人群 (n=1182) 是由存在中等tau蛋白水平和阿爾茨海默病臨床癥狀的受試者所組成，并具有足夠的把握度。在該人群中，主要終點指標(iADRS)顯示donanemab延緩了認知功能下降達35% (p<0.0001)，且另一個重要的關鍵次要終點指標（臨床癡呆評分， CDR-SB）顯示18個月后donanemab延緩下降36% (p <0.0001)。其他預設的次要分析結果顯示：

• 47% 的 donanemab 受試者 1年時間的CDR-SB 評分無下降，CDR-SB 是評估疾病嚴重度的關鍵指標（相比而言，安慰劑組的數據為 29%，p<0.001）。
• 由于達成了斑塊的徹底清除，52% 的受試者在 1 年時間完成了donanemab給藥，72% 的受試者在 18 個月時完成了donanemab給藥。
• 接受donanemab 治療的受試者在 18 個月時日常生活能力下降的程度減緩了40% [根據阿爾茨海默病合作研究——工具性日常生活能力量表 (ADCS-iADL) 測量，p<0.0001]。
• 與安慰劑相比，接受donanemab 治療的受試者疾病進展到下一階段的風險降低了 39%（通過CDR-Global Score評分測量，HR=0.61；p<0.001）。

"在過去的 20 年間，禮來的科學家通過闡明 AD 病理的基本機制并發(fā)現能夠探蹤到AD病理的成像和血液生物標志物工具，在抗擊阿爾茨海默病方面開辟了新的道路"，禮來制藥首席科學家兼禮來研究實驗室總裁Daniel Skovronsky博士表示："我們非常欣喜地看到 donanemab 在本次試驗中獲得了陽性的臨床結果，對于參與試驗的阿爾茨海默病患者而言，這一結果是令人信服的且具有統(tǒng)計學顯著性。這是首個針對阿爾茨海默病的研究藥物的3期研究能達到如此令人矚目的結果——可使臨床和功能的衰退減緩 35%。"

該研究還招募了少部分基線 tau蛋白水平高的受試者 (n=552)，代表著疾病進展至稍后階段的AD患者。由于預計這些受試者病程會進展得更快并且對治療的反應會弱一些，所以該研究的目標人群是tau蛋白中等水平的人群。試驗入組的這些tau蛋白高水平的受試者會和tau蛋白中等水平的受試者整合到一起進行額外的主要分析 (n=1736)。在這一整合人群中，donanemab 依然在所有臨床終點（p<0.001）中都顯示出有意義的陽性結果，CDR-SB 和 iADRS 評分分別顯示donanemab可減緩 29% 和 22% 的下降。

試驗中淀粉樣蛋白相關性影像異常（ ARIA ）的發(fā)生率與2期研究 TRAILBLAZER-ALZ 結果一致。 ARIA在這一類清除淀粉樣蛋白斑塊抗體藥物中都有觀察到，最常見的表現是大腦一個或多個區(qū)域出現暫時性的腫脹 (ARIA-E) 或微出血或表面鐵沉積 (ARIA-H)，這兩種情況都可以通過核磁共振成像檢測到。在整個 donanemab 治療組中，24.0% 的受試者發(fā)生 ARIA-E，其中 6.1% 出現癥狀性 ARIA-E。 ARIA-H 發(fā)生率在donanemab治療組為 31.4%，而安慰劑組則為 13.6%。大多數 ARIA 病例為輕度至中度，并可在適當的治療監(jiān)測下消退或者穩(wěn)定。 ARIA 通常沒有癥狀，但可能會發(fā)生嚴重和危及生命的事件。在這項研究中，嚴重 ARIA 的發(fā)生率為 1.6%，包括兩名歸因于ARIA 而死亡的受試者和另一名在出現嚴重 ARIA 事件后死亡的受試者。 8.7% 的受試者發(fā)生了輸液相關反應，大多數病例的嚴重程度為輕度至中度。

"我們因 donanemab 可能提供的潛在臨床獲益而感到鼓舞，雖然正如很多治療使人衰弱和致命疾病的有效療法一樣，該療法也可能存在嚴重且危及生命的相關風險"，禮來制藥神經退行性疾病領域研發(fā)副總裁、Avid Radiopharmaceuticals總裁Mark Mintun 博士表示： "我們注意到研究結果顯示處于疾病早期病理階段的患者可能對靶向淀粉樣蛋白的治療最有效。在此，我們感謝所有參與臨床試驗的受試者和他們的家人，和我們一起不遺余力地尋找這種疾病的解決方案。 "

TRAILBLAZER-ALZ 2研究表明，通過淀粉樣蛋白正電子發(fā)射斷層顯像(PET)進行腦部掃描可觀察到，除了減緩認知和功能下降外，donanemab早在開始治療后 6 個月就顯著降低了受試者腦內的淀粉樣蛋白斑塊水平，而且許多患者達到淀粉樣蛋白病理陰性^[1]（ 在tau 蛋白中等水平人群中 ，34% 的受試者在 治療6 個月時實現了淀粉樣蛋白清除，71%的 受試者在 12 個月時實現了淀粉樣蛋白清除）。

"淀粉樣蛋白斑塊是一個定義阿爾茨海默病疾病的病理生理學特征"，TRAILBLAZER-ALZ 2 試驗的研究中心之一，Banner Research首席執(zhí)行官 Eric Reiman 博士表示，"這項研究的關鍵數據為去除淀粉樣蛋白斑塊與患者臨床獲益之間的關聯(lián)性提供了令人信服的證據支持。"

"這些 3 期數據證實了我們在 TRAILBLAZER-ALZ 研究中所觀察到的獲益。這也意味著如果donanemab獲得批準，將是早期癥狀性阿爾茨海默病患者治療方式的里程碑，并將幫助他們繼續(xù)參與有意義的活動。"禮來公司執(zhí)行副總裁兼禮來神經科學總裁Anne White表示。 "我們相信我們的研究數據符合醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心 (CMS) 所描述的‘高水平證據'，這也是重新考量其國家醫(yī)療覆蓋指標的觸發(fā)因素。患有早期阿爾茨海默病的患者需要并且應該獲得全面的保障和已獲批的療法。"

關鍵研究結果表明： 

在tau 蛋白中等水平人群中，基線特征與其他同期開展的早期癥狀性 AD 研究相似（例如，MMSE 評分為 22.9）。安慰劑組疾病進展如預期所示（iADRS 和 CDR-SB 在 18 個月內分別下降了 9.3 和 1.9 點）。預設的分析使用的標準統(tǒng)計方法包括重復測量混合模型 (MMRM) 和自然三次樣條 (NCS) 分析，兩種分析方法的結果類似。以下療效指標顯示了對比donanemab與使用安慰劑治療的受試者在 18 個月時的下降情況：

在tau蛋白中等水平及高tau蛋白水平的整合人群中，基線 MMSE 評分為 22.3，安慰劑組與tau 蛋白中等水平人群相比表現出更大幅度的下降（在 18 個月內iADRS 和 CDR-SB分別惡化 13.1 和 2.4 分）。 18 個月時的研究結果顯示：

TRAILBLAZER-ALZ 2 研究的完整結果將于 7 月在阿爾茨海默病協(xié)會國際會議上公布，并同期將于臨床學術期刊上進行發(fā)表。

關于 TRAILBLAZER-ALZ 2和 TRAILBLAZER-ALZ 研究 

TRAILBLAZER-ALZ 2(NCT04437511)是一項雙盲、安慰劑對照的3期臨床研究，旨在驗證 donanemab 在患有早期癥狀性阿爾茨海默病（阿爾茨海默病源性MCI 或輕度癡呆）并存在AD神經病理證據的 60-85 歲受試者中的安全性和有效性。該試驗招募了 1,736 名受試者，這些受試者基于認知評估結合淀粉樣蛋白斑塊和 tau 蛋白分期PET 成像進行篩選。 

禮來在2021年披露并在新英格蘭醫(yī)學雜志（NEJM）上發(fā)表了donanemab2期試驗TRAILBLAZER-ALZ研究的結果。此外，禮來還在 2022 年第 15 屆阿爾茨海默病臨床試驗 (CTAD) 會議上披露了第一個針對早期癥狀性阿爾茨海默病的比較研究 TRAILBLAZER-ALZ 4 的研究數據。 

禮來將繼續(xù)在多項臨床試驗中研究donanemab，包括 TRAILBLAZER-ALZ 3——該試驗的重點是預防臨床前 AD 受試者發(fā)展成癥狀性阿爾茨海默病，TRAILBLAZER-ALZ 5——一項目前正在中國開展的針對早期癥狀性阿爾茨海默病的注冊研究，和 TRAILBLAZER-ALZ 6——通過新的 MRI 序列、基于血液生物標志物和donanemab的不同給藥方案來增強我們對 ARIA 的理解。 

關于阿爾茨海默病

阿爾茨海默病是一種致命性的疾病，會導致記憶力和其他認知能力的進行性下降。阿爾茨海默病引起的癡呆是最常見的癡呆形式，占所有癡呆病例的 60% 至 80%^[2]。目前，全世界有超過 5500 萬癡呆癥患者，預計到 2050 年，這一數字將增加到近 1.39 億^[3]。全世界每年新診斷出超過 1000 萬例癡呆癥病例，這意味著每 3.2 秒就有一例新病例，這極大地增加了社會和家庭的照顧負擔。

關于禮來制藥

禮來制藥是一家從事藥品研發(fā)、生產和銷售的全球領先的醫(yī)藥公司，致力于通過創(chuàng)新改善人類健康水平。禮來制藥誕生于一個多世紀之前，于1876年由禮來上校在美國印第安納州創(chuàng)立，公司創(chuàng)始人致力于生產高質量的藥品以滿足切實的醫(yī)療需求。今天，我們仍然執(zhí)著于這一使命，并基于此開展工作。在全球范圍內，我們的員工始終努力研發(fā)能為人類生活帶來改變的藥物，并將其提供給那些切實所需的患者。不僅如此，我們還致力于改善公眾對于疾病的理解、并更好地開展疾病管理，同時通過投身于慈善事業(yè)和志愿者活動回饋社會。禮來本著"植根中國，造福中國"的理念，著力拓展在華業(yè)務，在糖尿病、腫瘤、免疫、疼痛和神經退行性疾病等領域居領先地位。如果需要了解更多關于禮來制藥的信息，請登錄：www.lilly.com。

[1] 1. JAMA. 2011;305(3):275-283
[2] Alzheimer's Association. 2022 Alzheimer's Disease Facts and Figures. https://www.alz.org/media/Documents/alzheimers-facts-and-figures.pdf.  Accessed May 12, 2022. 
[3] Alzheimer's Disease International. Dementia Statistics.? https://www.alzint.org/about/dementia-facts-figures/dementia-statistics/.  Accessed May 12, 2022. https://www.alzint.org/about/dementia-facts-figures/dementia-statistics/. Accessed May 12, 2022.