北京2024年7月30日 /美通社/ -- 2024年7月24日,血液學(xué)國(guó)際權(quán)威期刊Blood在線發(fā)表了一項(xiàng)陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的多中心合作的研究論文:Critical Role of Tripartite Fusion and LBD Truncation in Certain RARA- and all RARG-Related Atypical APL,該論文同時(shí)報(bào)道了多項(xiàng)國(guó)際原創(chuàng)的新發(fā)現(xiàn)。
首次報(bào)道病理性的三段式融合基因
融合基因是導(dǎo)致白血病發(fā)生的最重要的基因異常類型,也是目前最重要的指導(dǎo)白血病診斷和治療的基因指標(biāo)。目前已報(bào)道近千種白血病相關(guān)的融合基因,如BCR::ABL1和PML::RARA,都報(bào)道為兩段式融合基因。本研究首次報(bào)道三段式融合基因的存在,提示白血病中的病理性融合基因可能有更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)形式。
首次描繪了不典型早幼粒細(xì)胞白血?。╝APL)中三段式RARA和RARG融合基因圖譜
之前在PML::RARA融合基因陰性的不典型APL中已報(bào)道29種其他類型的X::RARA/RARG融合基因,并且均報(bào)道為兩段式融合。本研究通過對(duì)來(lái)自全國(guó)多中心的48個(gè)aAPL病例的分析,首次系統(tǒng)確認(rèn)了近半數(shù)X::RARA和全部X::RARG融合基因?qū)嶋H上是以X::RAR::X/Y形式的三段式融合存在,描繪了既具有相似特征又有顯著不同點(diǎn)的RARA-APL和RARG-APL中的融合基因圖譜。之前的研究都僅揭示了維甲酸受體基因(RAR;包括RARA和RARG)5' 端的融合事件(即X::RAR),而未能有效鑒定同時(shí)存在的RAR 3' 端的融合(即RAR::X/Y),從而導(dǎo)致對(duì)這些三段式融合基因的不完全鑒定。
從蛋白結(jié)構(gòu)層面解析了長(zhǎng)期被忽略的RARA和RARG 3' 端融合事件在導(dǎo)致APL發(fā)病和對(duì)ATRA治療無(wú)反應(yīng)中的關(guān)鍵作用
由于aAPL病例表現(xiàn)為與PML::RARA陽(yáng)性的APL相似的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查特征,并且都累及RARA/RARG基因,因此臨床都經(jīng)驗(yàn)型用含ATRA的方案治療。但既往的研究中已觀察到一些疑點(diǎn)和困惑:部分X::RARA陽(yáng)性的病例對(duì)ATRA治療敏感,而部分病例耐藥;所有的X::RARG陽(yáng)性的病例都對(duì)ATRA耐藥,但十多年來(lái),多個(gè)中心對(duì)X::RARG融合基因的實(shí)驗(yàn)室研究中,均觀察到體外模擬的X::RARG融合基因?qū)TRA治療超敏感的與臨床相悖的現(xiàn)象。
本研究從蛋白結(jié)構(gòu)生物學(xué)層面明確了長(zhǎng)期被忽略的RARA和RARG 3' 端融合事件在導(dǎo)致APL發(fā)病和對(duì)ATRA治療無(wú)反應(yīng)中的關(guān)鍵作用,為這些疑點(diǎn)和困惑給出了明確的答案。并且從機(jī)制方面明確了三段式RAR融合陽(yáng)性的aAPL病例均失去對(duì)ATRA治療反應(yīng)的機(jī)會(huì),不再建議采用含ATRA的方案治療。RAR 3' 端融合事件的鑒定為這一組疾病的分子機(jī)制和治療靶點(diǎn)的研究提供了正確的研究方向。
首次報(bào)道轉(zhuǎn)座子通過轉(zhuǎn)座機(jī)制參與病理性白血病融合基因的發(fā)生
既往報(bào)道的白血病融合基因都是人正常蛋白編碼基因之間的融合,主要通過染色體易位或片段缺失機(jī)制導(dǎo)致。本研究首次報(bào)道轉(zhuǎn)座子通過轉(zhuǎn)座機(jī)制廣泛參與了三段式RAR融合基因3' 端融合事件的發(fā)生。因?yàn)檗D(zhuǎn)座子序列極強(qiáng)的多樣性,導(dǎo)致RAR 3' 端融合長(zhǎng)期未被正確鑒定。
本研究是一項(xiàng)由陸道培醫(yī)療團(tuán)隊(duì)發(fā)起的多中心合作研究,由來(lái)自國(guó)內(nèi)29家機(jī)構(gòu)的45名血液學(xué)專家共同參與。三段式融合由陸道培分子醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)開始發(fā)現(xiàn),并且通過對(duì)RAR蛋白結(jié)構(gòu)生物學(xué)的解析,闡明其致病的關(guān)鍵分子機(jī)制。來(lái)自全國(guó)多中心的共48個(gè)病例一起驗(yàn)證了這些新的研究發(fā)現(xiàn),并且基于這些病例描繪了精細(xì)的RAR融合基因圖譜。
陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)的陸佩華、劉紅星和蘇州大學(xué)一附院的陳蘇寧教授是本論文的共同通訊作者;陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)周曉蘇、陳雪、陳佳琦、曹泮翔和蘇大一附院的文麗君、南昌大學(xué)附院的張長(zhǎng)林、北京大學(xué)人民醫(yī)院的秦亞溱是本論文的共同第一作者。
論文鏈接:https://doi.org/10.1182/blood.2024023883