德國(guó)殷格翰2020年2月13日 /美通社/ -- 勃林格殷格翰opnMe平臺(tái)共享了一種高效、高選擇性的人IL1RAP mAb（IL1-受體相關(guān)蛋白單克隆抗體），邀請(qǐng)世界各地感興趣的科學(xué)家提交該分子在新型疾病適應(yīng)癥中的可進(jìn)行檢驗(yàn)的研究提案，也可提供陰性對(duì)照抗體，證明這種分子在新型疾病適應(yīng)癥中具有實(shí)用性。
BI-5041是一種人源化單克隆IL1RAP抗體，可阻斷IL1RAP與相關(guān)主要受體的相互作用，因此可強(qiáng)效抑制IL1家族細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)。該化合物將以實(shí)驗(yàn)所需量免費(fèi)提供，適用于體外試驗(yàn)和人源化體內(nèi)模型。根據(jù)人體有效劑量PK/PD模型，計(jì)算出BI-5041用于靜脈給藥方案，作為體內(nèi)研究的一部分。針對(duì)目前醫(yī)療需求高度未滿足的人類疾病，勃林格殷格翰尋求在體外使用IL1RAP mAb的全新生物學(xué)假設(shè)。包括原發(fā)（疾病）組織或人源化模型的提案將優(yōu)先考慮。
由勃林格殷格翰科學(xué)家組成的科學(xué)陪審團(tuán)將對(duì)所有收到的提案進(jìn)行評(píng)估，經(jīng)挑選后，通過與成功申請(qǐng)者的聯(lián)合合作，對(duì)選定的提案進(jìn)行深入探討。每個(gè)被選中的提案將提供最高200.000歐元的研發(fā)經(jīng)費(fèi)。
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關(guān)于IL1RAP
IL1受體輔助蛋白IL1RAP是IL1家族同源細(xì)胞因子（如IL1（α，β）、IL33和IL36（α，β，g））信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所需的IL1RI（IL1R1）、IL33R（IL1R4，ST2）和IL36R（IL1R6，IL1Rrp2）的共受體。
共受體IL1RAP的基因缺失導(dǎo)致對(duì)IL1（IL1i.p.注射（1））；和IL33（肥大細(xì)胞（2））的信號(hào)完全損失，以及IL36的轉(zhuǎn)染研究/藥理學(xué)干預(yù)（3）證實(shí)了IL1RAP在警報(bào)素IL1家族的信號(hào)傳導(dǎo)的重要性。在已發(fā)表的文獻(xiàn)中，僅描述了少數(shù)IL1RAP抗體。值得注意的是，每一種抗體只對(duì)某些配體產(chǎn)生了一定水平的生物活性，對(duì)所有潛在配體IL1α、IL1β、IL33和IL36均未達(dá)到充分效力，表明不同共受體之間IL1RAP結(jié)合界面可能不同。
IL1RAP有望在存在IL1-、IL33-或IL36-受體的組織中表達(dá)，如淋巴結(jié)（胸腺、扁桃體）、骨髓、腦、肺、皮膚、腸道、肝臟和胎盤。據(jù)報(bào)道，CML中的髓系白血病干細(xì)胞也表達(dá)IL1RAP（4）。
BI-5041是一種人源化IL1RAP抗體，來(lái)源于WT小鼠免疫活動(dòng)和B細(xì)胞分選。其靶向IL1RAP上一個(gè)獨(dú)特表位，該表位可阻斷IL1、IL33和IL36信號(hào)。目前，在臨床研究中使用單個(gè)細(xì)胞因子或同源受體的抗體來(lái)研究通過IL1RAP發(fā)出信號(hào)的每種細(xì)胞因子的抑制，證明了該通路的吸引力。該抗體與小鼠、大鼠或兔IL1RAP無(wú)交叉反應(yīng)。因此，體內(nèi)研究需要人源化模型。
BI-5041也與具有相似親和力和可溶性的ILRAP結(jié)合，這是一種剪接形式，可能通過與IL1、IL33和IL36的單個(gè)主要受體形成非生產(chǎn)性復(fù)合物，作為天然信號(hào)抑制劑。
廣泛的體外研究表明，BI-5041表現(xiàn)出細(xì)胞類型特異性抑制。BI-5041的細(xì)胞分子特征總結(jié)如下。
Cell Type 細(xì)胞類型 |
Cytokine Stimulation 細(xì)胞因子刺激 |
Blockade by BI-5041? 被BI-5041阻斷？ |
原發(fā)性上皮 |
IL1、IL33、IL36 |
是 |
巨噬細(xì)胞 |
IL1 IL36組合 |
部分/實(shí)驗(yàn)依賴性 |
T細(xì)胞 |
IL4 IL36組合 |
部分/實(shí)驗(yàn)依賴性 |
References
參考文獻(xiàn)
1. Cullinan, E.B., Kwee, L., Nunes, P., Shuster, D.J., Ju, G., McIntyre, K.W., Chizzonite, R.A., and Labow, M.A. (1998). IL-1 receptor accessory protein is an essential component of the IL-1 receptor. J Immunol 161, 5614-5620 |
2. Palmer, G., Lipsky, B.P., Smithgall, M.D., Meininger, D., Siu, S., Talabot-Ayer, D., Gabay, C., and Smith, D.E. (2008). The IL-1 receptor accessory protein (AcP) is required for IL-33 signaling and soluble AcP enhances the ability of soluble ST2 to inhibit IL-33. Cytokine 42, 358-364. |
3. Towne, J.E., Renshaw, B.R., Douangpanya, J., Lipsky, B.P., Shen, M., Gabel, C.A., and Sims, J.E. (2011). Interleukin-36 (IL-36) ligands require processing for full agonist (IL-36alpha, IL-36beta, and IL-36gamma) or antagonist (IL-36Ra) activity. J Biol Chem 286, 42594-42602. |
4. Jaras, M., Johnels, P., Hansen, N., Agerstam, H., Tsapogas, P., Rissler, M., Lassen, C., Olofsson, T., Bjerrum, O.W., Richter, J., et al. (2010). Isolation and killing of candidate chronic myeloid leukemia stem cells by antibody targeting of IL-1 receptor accessory protein. Proc Natl Acad Sci U S A 107, 16280-16285. |
