上海2022年2月17日 /美通社/ -- PROpel III 期臨床試驗(yàn)的陽性結(jié)果表明,阿斯利康(AstraZeneca)和默沙東(MSD)合作開發(fā)的奧拉帕利(商品名利普卓)與阿比特龍聯(lián)合用藥,一線治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者,與目前的標(biāo)準(zhǔn)治療阿比特龍相比,無論同源重組修復(fù)(HRR)基因突變狀態(tài),影像學(xué)無進(jìn)展生存期(rPFS)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。
試驗(yàn)結(jié)果將于2月17日在2022年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會上公布。
前列腺癌是男性第二大常見癌癥,在2020年導(dǎo)致約375,000人死亡[1]。晚期前列腺癌患者預(yù)后很差,五年生存率一直較低[1],[2],[3]。大約一半的mCRPC患者只接受過一線有效治療,后續(xù)治療的獲益有限[4],[5],[6],[7]。大約20-30%的mCRPC患者攜帶HRR基因突變[8]。
PROpel試驗(yàn)的首席研究員,蒙特利爾大學(xué)醫(yī)療中心泌尿外科主任,泌尿生殖腫瘤科主管Fred Saad教授說:“我很清楚,mCRPC患者的預(yù)后極差,而許多患者只接受一種有效治療。PROpel試驗(yàn)結(jié)果表明,與阿比特龍相比,奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍顯著延遲疾病進(jìn)展超過8個月,這表明如果獲得批準(zhǔn),該聯(lián)合療法有可能成為一種新的mCRPC標(biāo)準(zhǔn)療法。”
阿斯利康腫瘤研發(fā)執(zhí)行副總裁Susan Galbraith說:“這種奧拉帕利聯(lián)合療法有可能讓一線患者更長時間處于疾病不發(fā)生進(jìn)展的狀態(tài),同時還保持生活質(zhì)量。由于試驗(yàn)設(shè)定了標(biāo)準(zhǔn)治療作為對照這樣一個高標(biāo)準(zhǔn),因此PROpel試驗(yàn)結(jié)果令人印象深刻:與有效的標(biāo)準(zhǔn)治療相比,無論mCRPC患者是否攜帶HRR基因突變,奧拉帕利和阿比特龍聯(lián)合療法都顯示出顯著的臨床改善。”
默沙東實(shí)驗(yàn)室全球臨床研究高級副總裁、首席醫(yī)學(xué)官貝羅毅博士(Roy Baynes)表示:“PROpel試驗(yàn)結(jié)果表明,對于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者,無論其生物標(biāo)志物狀態(tài)如何,與阿比特龍加潑尼松相比,奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍加潑尼松可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低1/3。我們期待盡快與全球醫(yī)藥監(jiān)管部門討論這些重要結(jié)果,衷心感謝參與這項(xiàng)研究的患者、家屬和醫(yī)護(hù)人員們?!?/p>
在一項(xiàng)預(yù)先設(shè)定的中期分析中,與單獨(dú)使用阿比特龍相比,奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了34%(風(fēng)險比 [HR] 0.66;95% 置信區(qū)間 [CI] 0.54-0.81;p< 0.0001)。奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍組的中位rPFS為24.8個月,而阿比特龍單藥組rPFS為16.6個月。
結(jié)果還顯示,與單獨(dú)使用阿比特龍相比,奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍有改善總生存(OS)的有利趨勢,但在數(shù)據(jù)截止時該趨勢未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異(數(shù)據(jù)成熟度為29%)。該試驗(yàn)將把OS作為關(guān)鍵的次要終點(diǎn)繼續(xù)進(jìn)行評估。
來自其他臨床有效性終點(diǎn)的數(shù)據(jù),如至首次后續(xù)治療時間(TFST)、至二次進(jìn)展時間(PFS2)、客觀緩解率(ORR),以及前列腺特異性抗原水平和循環(huán)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù),都進(jìn)一步支持在整個試驗(yàn)人群中,與單獨(dú)使用阿比特龍相比,奧拉帕利和阿比特龍聯(lián)合療法的治療獲益。
奧拉帕利和阿比特龍聯(lián)合療法的安全性和耐受性與先前臨床試驗(yàn)中觀察到的結(jié)果,以及單藥治療的已知特征一致。與單獨(dú)接受阿比特龍治療的患者相比,奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍治療的患者阿比特龍的停藥率沒有增加,并且對健康相關(guān)的生活質(zhì)量沒有不利影響(FACT-P:前列腺癌治療功能評估問卷)。
PROpel試驗(yàn)結(jié)果概要
奧拉帕利+阿比特龍 |
安慰劑+阿比特龍 |
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研究者評估的rPFS[1] |
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發(fā)生事件的患者數(shù)(%) |
168 (42) |
226 (57) |
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PFS中位值(月) |
24.8 |
16.6 |
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風(fēng)險比(95% 置信區(qū)間) p值 |
0.66 (0.54, 0.81) <0.0001 |
|||
由盲態(tài)獨(dú)立中央審查組 (BICR) 評估的rPFS[2] |
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發(fā)生事件的患者數(shù)(%) |
157 (39) |
218 (55) |
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PFS中位值(月) |
27.6 |
16.4 |
||
風(fēng)險比(95% 置信區(qū)間) p值[5] |
0.61 (0.49, 0.74) <0.0001 |
|||
總生存[3] |
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發(fā)生事件的患者數(shù)(%) |
107 (27) |
121 (30) |
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總生存中位值(月) |
NC[4] |
NC |
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風(fēng)險比(95% 置信區(qū)間) p值 |
0.86 (0.66, 1.12) 0.2923 |
|||
至二次進(jìn)展時間 |
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發(fā)生事件的患者數(shù)(%) |
70 (18) |
94 (24) |
||
中位值(月) |
NC |
NC |
||
風(fēng)險比(95% 置信區(qū)間) p值[5] |
0.69 (0.51, 0.94) 0.0184 |
|||
至首次后續(xù)治療時間 |
||||
發(fā)生事件的患者數(shù)(%) |
183 (46) |
221 (56) |
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中位值(95% CI)(月) |
25.0 (22.2, NC) |
19.9 (17.1, 22.0) |
||
風(fēng)險比(95% 置信區(qū)間) p值[5] |
0.74 (0.61, 0.90) 0.0040 |
|||
客觀緩解率 |
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可評估患者數(shù)(%)[6] |
161 |
160 |
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緩解患者數(shù)(%) |
94 (58) |
77 (48) |
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Odds ratio (95% CI) |
1.60 (1.02, 2.53) |
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p值[5] |
0.0409 |
|||
HRR 基因突變狀態(tài)的 rPFS[7] |
||||
HRRm |
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隨機(jī)分組患者數(shù) |
111 |
115 |
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發(fā)生事件的患者數(shù)(%) |
43 (39) |
73 (63) |
||
中位值(月) |
NC |
13.9 |
||
風(fēng)險比(95% 置信區(qū)間) |
0.50 (0.34, 0.73) |
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非HRRm |
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隨機(jī)分組患者數(shù) |
279 |
273 |
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發(fā)生事件的患者數(shù)(%) |
119 (43) |
149 (55) |
||
中位值(95% CI)(月) |
24.1 (19.6, 27.6) |
19.0 (14.3, 21.9) |
||
風(fēng)險比(95% 置信區(qū)間) |
0.76 (0.60, 0.97) |
[1] 研究者評估的無進(jìn)展生存期數(shù)據(jù);50%成熟度的中期分析(796名患者中的 394 次事件) |
[2] 由盲態(tài)獨(dú)立中央審查組 (BICR) 評估 |
[3] OS 分析在 29% 的成熟度(796 名患者中的 228 次事件)和顯著性邊界 0.001(雙側(cè))進(jìn)行;未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著性。生存期隨訪仍在繼續(xù),并計(jì)劃進(jìn)行進(jìn)一步分析。 |
[4] 無法統(tǒng)計(jì) |
[5] 很小 |
[6] 可檢測疾病患者基線設(shè)定是根據(jù) RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行,由研究者評估。 |
[7] 按HRR狀態(tài)進(jìn)行探索性亞組分析。 PROpel患者的HRRm狀態(tài)是由使用腫瘤組織和血漿ctDNA樣本的回顧性檢測結(jié)果確定的。如果通過任一樣本檢測到(一個或多個)HRR基因突變,則將患者分類為HRRm;如果任一樣本均未檢測到HRR基因突變,則將患者分類為非HRRm;18名患者的腫瘤組織或ctDNA樣本檢測均未獲得有效的HRR檢測結(jié)果,因此被排除在亞組分析之外。使用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行分析,包括治療組、其他亞組因素和亞組互動治療。 |
最常見的不良事件(AE)(大于或等于 20% 的患者)是貧血(45%)、惡心(28%)和疲勞(28%)。3級或以上的AE為貧血(15%)、高血壓(4%)、尿路感染(2%)、疲勞(1%)、食欲下降(1%)、嘔吐(1%)、虛弱(1%)、背痛(1%),和腹瀉(1%)。在數(shù)據(jù)截止時,約86%接受奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍治療且出現(xiàn)AE的患者仍在接受治療。
2021年9月,在預(yù)設(shè)中期分析中,獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會得出結(jié)論:PROpel試驗(yàn)達(dá)到了rPFS的主要終點(diǎn)。
奧拉帕利在美國被批準(zhǔn)用于攜帶HRR基因突變的mCRPC(BRCA突變和其他HRR基因突變)患者;在歐盟、日本和中國獲準(zhǔn)用于攜帶BRCA突變的mCRPC患者。
關(guān)于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌
轉(zhuǎn)移性前列腺癌與高死亡率相關(guān)[3]。前列腺癌進(jìn)展通常由包括睪酮在內(nèi)的雄性激素驅(qū)動[9]。
在mCRPC患者中,盡管使用雄激素剝奪療法來阻斷雄性激素的作用,但前列腺癌仍會進(jìn)展并擴(kuò)散到身體其他部位[10]。大約10-20%的晚期前列腺癌患者會在五年內(nèi)進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC),并且其中至少有84%的患者在診斷為CRPC時已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移[10]。
在診斷為CRPC時沒有轉(zhuǎn)移的患者中有33% 的患者可能在兩年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移[11]。盡管過去十多年mCRPC治療因?yàn)槭褂米仙纪楹托滦蛢?nèi)分泌類藥物(NHA)取得了進(jìn)展,但一旦患者一線治療失敗,二線治法的效果顯著下降,該人群的醫(yī)療需求未能得到滿足[10],[12],[13],[14]。
關(guān)于PROpel試驗(yàn)
PROpel試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的 III 期臨床試驗(yàn),在之前未接受過化療或NHA等一線治療的mCRPC患者中評估在阿比特龍的基礎(chǔ)上,奧拉帕利與安慰劑相比的療效、安全性和耐受性。
兩個治療組中的患者還將每天接受兩次潑尼松或潑尼松龍。臨床主要終點(diǎn)是rPFS,次要終點(diǎn)包括OS、PFS2和TFST。
有關(guān)該試驗(yàn)的更多信息,請?jiān)L問ClinicalTrials.gov。
關(guān)于奧拉帕利
奧拉帕利是PARP抑制劑類首創(chuàng)新藥,是首個在同源重組修復(fù)(HRR)缺陷腫瘤細(xì)胞中阻斷DNA損傷應(yīng)答(DDR)的靶向治療藥物,HRR缺陷包括如BRCA1/BRCA2突變,或由其他藥物(如NHA)引起的功能缺陷。
奧拉帕利等PARP抑制劑可導(dǎo)致PARP被捕獲在斷裂的DNA單鏈處,復(fù)制叉停滯,出現(xiàn)DNA雙鏈斷裂,最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。在PROpel III 期臨床試驗(yàn)中,奧拉帕利與靶向雄激素受體(AR)通路的NHA阿比特龍聯(lián)合使用。
雄激素受體信號參與的轉(zhuǎn)錄過程對前列腺癌中的腫瘤細(xì)胞生長和存活至關(guān)重要[15],[16]。臨床前模型已經(jīng)確定了PARP和AR通路之間有協(xié)同作用,支持在HRR缺陷型和野生型前列腺癌患者中進(jìn)行奧拉帕利和NHA(如阿比特龍)的聯(lián)合治療[17],[18],[19]。
有研究表明雄激素受體轉(zhuǎn)錄活性受到PARP1調(diào)節(jié);奧拉帕利抑制PARP活性可能會降低雄激素受體靶基因的表達(dá),從而增強(qiáng)NHA的活性[15],[18],[20]。此外,阿比特龍可能會改變或抑制某些HRR基因的轉(zhuǎn)錄,這可能會誘導(dǎo)HRR功能缺陷,增強(qiáng)對PARP抑制劑的敏感性[17],[19],[21],[22]。
奧拉帕利目前已經(jīng)在多個國家地區(qū)獲批用于在DDR通路中存在缺陷的PARP依賴性腫瘤,包括作為單一療法用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療,以及與貝伐單抗聯(lián)合用于攜帶BRCA突變(BRCAm)和同源重組缺陷(HRD)晚期卵巢癌的一線維持治療。
奧拉帕利還被批準(zhǔn)用于攜帶BRCAm、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌(在歐盟包括局部晚期乳腺癌);用于攜帶胚系BRCAm的轉(zhuǎn)移性胰腺癌和攜帶HRR基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(在歐盟和日本獲批適應(yīng)癥為攜帶BRCAm)。
奧拉帕利由阿斯利康和默沙東聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)推廣。以奧拉帕利為基礎(chǔ),阿斯利康致力研發(fā)一系列靶向DDR通路的潛力新藥。
關(guān)于阿斯利康與默沙東的腫瘤戰(zhàn)略合作
2017年7月,阿斯利康與默沙東(默沙東是美國新澤西州肯尼沃斯市默克公司的公司商號)宣布在全球范圍內(nèi)達(dá)成一項(xiàng)腫瘤領(lǐng)域戰(zhàn)略合作,共同對全球首個PARP抑制劑奧拉帕利以及潛力新藥MEK抑制劑司美替尼就多個腫瘤適應(yīng)癥進(jìn)行臨床開發(fā)和商業(yè)推廣。
雙方將攜手研發(fā)奧拉帕利和司美替尼與其他潛在新藥的聯(lián)合治療以及單藥治療方案。同時,兩家公司還將獨(dú)立開發(fā)奧拉帕利和司美替尼與各自旗下的PD-L1及PD-1抑制劑的聯(lián)合治療方案。
關(guān)于阿斯利康腫瘤領(lǐng)域的研究
阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場革命,致力提供多元化的腫瘤治療方案,以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜性,發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病,通過持續(xù)不斷的創(chuàng)新,阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領(lǐng)先的多元化的產(chǎn)品組合和管線,持續(xù)推動醫(yī)療實(shí)踐變革,改變患者體驗(yàn)。
阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。
關(guān)于阿斯利康
阿斯利康(LSE/STO/Nasdaq: AZN)是一家科學(xué)至上的全球性生物制藥企業(yè),專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營銷處方類藥品,重點(diǎn)關(guān)注腫瘤、罕見病和生物醫(yī)藥,包括心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國劍橋,業(yè)務(wù)遍布世界100多個國家,創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬患者。更多信息,請?jiān)L問www.astrazeneca.com。
聲明
本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國獲批適應(yīng)癥,阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用。
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