omniture

轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌一線(xiàn)治療中,利普卓和阿比特龍聯(lián)合療法比標(biāo)準(zhǔn)療法降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)34%

阿斯利康
2022-02-17 13:56 9593
  • 與單用阿比特龍治療的患者相比,聯(lián)合療法耐受性良好,患者能夠保持生活質(zhì)量。
  • PROpel III 期試驗(yàn)結(jié)果顯示,無(wú)論同源重組修復(fù)基因突變,患者均可從聯(lián)合療法中獲益。

上海2022年2月17日 /美通社/ -- PROpel III 期臨床試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果表明,阿斯利康(AstraZeneca)和默沙東(MSD)合作開(kāi)發(fā)的奧拉帕利(商品名利普卓)與阿比特龍聯(lián)合用藥,一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者,與目前的標(biāo)準(zhǔn)治療阿比特龍相比,無(wú)論同源重組修復(fù)(HRR)基因突變狀態(tài),影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期(rPFS)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。  

試驗(yàn)結(jié)果將于2月17日在2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會(huì)上公布。

前列腺癌是男性第二大常見(jiàn)癌癥,在2020年導(dǎo)致約375,000人死亡[1]。晚期前列腺癌患者預(yù)后很差,五年生存率一直較低[1],[2],[3]。大約一半的mCRPC患者只接受過(guò)一線(xiàn)有效治療,后續(xù)治療的獲益有限[4],[5],[6],[7]。大約20-30%的mCRPC患者攜帶HRR基因突變[8]

PROpel試驗(yàn)的首席研究員,蒙特利爾大學(xué)醫(yī)療中心泌尿外科主任,泌尿生殖腫瘤科主管Fred Saad教授說(shuō):“我很清楚,mCRPC患者的預(yù)后極差,而許多患者只接受一種有效治療。PROpel試驗(yàn)結(jié)果表明,與阿比特龍相比,奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍顯著延遲疾病進(jìn)展超過(guò)8個(gè)月,這表明如果獲得批準(zhǔn),該聯(lián)合療法有可能成為一種新的mCRPC標(biāo)準(zhǔn)療法。”

阿斯利康腫瘤研發(fā)執(zhí)行副總裁Susan Galbraith說(shuō):“這種奧拉帕利聯(lián)合療法有可能讓一線(xiàn)患者更長(zhǎng)時(shí)間處于疾病不發(fā)生進(jìn)展的狀態(tài),同時(shí)還保持生活質(zhì)量。由于試驗(yàn)設(shè)定了標(biāo)準(zhǔn)治療作為對(duì)照這樣一個(gè)高標(biāo)準(zhǔn),因此PROpel試驗(yàn)結(jié)果令人印象深刻:與有效的標(biāo)準(zhǔn)治療相比,無(wú)論mCRPC患者是否攜帶HRR基因突變,奧拉帕利和阿比特龍聯(lián)合療法都顯示出顯著的臨床改善?!?/p>

默沙東實(shí)驗(yàn)室全球臨床研究高級(jí)副總裁、首席醫(yī)學(xué)官貝羅毅博士(Roy Baynes)表示:“PROpel試驗(yàn)結(jié)果表明,對(duì)于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者,無(wú)論其生物標(biāo)志物狀態(tài)如何,與阿比特龍加潑尼松相比,奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍加潑尼松可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低1/3。我們期待盡快與全球醫(yī)藥監(jiān)管部門(mén)討論這些重要結(jié)果,衷心感謝參與這項(xiàng)研究的患者、家屬和醫(yī)護(hù)人員們?!?/p>

在一項(xiàng)預(yù)先設(shè)定的中期分析中,與單獨(dú)使用阿比特龍相比,奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了34%(風(fēng)險(xiǎn)比 [HR] 0.66;95% 置信區(qū)間 [CI] 0.54-0.81;p< 0.0001)。奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍組的中位rPFS為24.8個(gè)月,而阿比特龍單藥組rPFS為16.6個(gè)月。

結(jié)果還顯示,與單獨(dú)使用阿比特龍相比,奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍有改善總生存(OS)的有利趨勢(shì),但在數(shù)據(jù)截止時(shí)該趨勢(shì)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異(數(shù)據(jù)成熟度為29%)。該試驗(yàn)將把OS作為關(guān)鍵的次要終點(diǎn)繼續(xù)進(jìn)行評(píng)估。

來(lái)自其他臨床有效性終點(diǎn)的數(shù)據(jù),如至首次后續(xù)治療時(shí)間(TFST)、至二次進(jìn)展時(shí)間(PFS2)、客觀(guān)緩解率(ORR),以及前列腺特異性抗原水平和循環(huán)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù),都進(jìn)一步支持在整個(gè)試驗(yàn)人群中,與單獨(dú)使用阿比特龍相比,奧拉帕利和阿比特龍聯(lián)合療法的治療獲益。

奧拉帕利和阿比特龍聯(lián)合療法的安全性和耐受性與先前臨床試驗(yàn)中觀(guān)察到的結(jié)果,以及單藥治療的已知特征一致。與單獨(dú)接受阿比特龍治療的患者相比,奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍治療的患者阿比特龍的停藥率沒(méi)有增加,并且對(duì)健康相關(guān)的生活質(zhì)量沒(méi)有不利影響(FACT-P:前列腺癌治療功能評(píng)估問(wèn)卷)。

PROpel試驗(yàn)結(jié)果概要


奧拉帕利+阿比特龍
(n=399)

安慰劑+阿比特龍
(n=397)


研究者評(píng)估的rPFS[1]


發(fā)生事件的患者數(shù)(%)

168 (42)

226 (57)


PFS中位值(月)

24.8

16.6


風(fēng)險(xiǎn)比(95% 置信區(qū)間)

p值

0.66 (0.54, 0.81)

<0.0001


由盲態(tài)獨(dú)立中央審查組 (BICR) 評(píng)估的rPFS[2]


發(fā)生事件的患者數(shù)(%)

157 (39)

218 (55)


PFS中位值(月)

27.6

16.4


風(fēng)險(xiǎn)比(95% 置信區(qū)間)

p值[5]

0.61 (0.49, 0.74)

<0.0001


總生存[3]


發(fā)生事件的患者數(shù)(%)

107 (27)

121 (30)


總生存中位值(月)

NC[4]

NC


風(fēng)險(xiǎn)比(95% 置信區(qū)間)

p值

0.86 (0.66, 1.12)

0.2923


至二次進(jìn)展時(shí)間


發(fā)生事件的患者數(shù)(%)

70 (18)

94 (24)


中位值(月)

NC

NC


風(fēng)險(xiǎn)比(95% 置信區(qū)間)

p值[5]

0.69 (0.51, 0.94)

0.0184


至首次后續(xù)治療時(shí)間


發(fā)生事件的患者數(shù)(%)

183 (46)

221 (56)


中位值(95% CI)(月)

25.0 (22.2, NC)

19.9 (17.1, 22.0)


風(fēng)險(xiǎn)比(95% 置信區(qū)間)

p值[5]

0.74 (0.61, 0.90)

0.0040


客觀(guān)緩解率


可評(píng)估患者數(shù)(%)[6]

161

160



緩解患者數(shù)(%)

94 (58)

77 (48)



Odds ratio (95% CI)

1.60 (1.02, 2.53)


p值[5]

0.0409


HRR 基因突變狀態(tài)的 rPFS[7]



HRRm



隨機(jī)分組患者數(shù)

111

115



發(fā)生事件的患者數(shù)(%)

43 (39)

73 (63)



中位值(月)

NC

13.9



風(fēng)險(xiǎn)比(95% 置信區(qū)間)

0.50 (0.34, 0.73)


HRRm



隨機(jī)分組患者數(shù)

279

273



發(fā)生事件的患者數(shù)(%)

119 (43)

149 (55)



中位值(95% CI)(月)

24.1 (19.6, 27.6)

19.0 (14.3, 21.9)



風(fēng)險(xiǎn)比(95% 置信區(qū)間)

0.76 (0.60, 0.97)


 

[1] 研究者評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期數(shù)據(jù);50%成熟度的中期分析(796名患者中的 394 次事件)

[2] 由盲態(tài)獨(dú)立中央審查組 (BICR) 評(píng)估

[3] OS 分析在 29% 的成熟度(796 名患者中的 228 次事件)和顯著性邊界 0.001(雙側(cè))進(jìn)行;未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著性。生存期隨訪(fǎng)仍在繼續(xù),并計(jì)劃進(jìn)行進(jìn)一步分析。

[4] 無(wú)法統(tǒng)計(jì)

[5] 很小

[6] 可檢測(cè)疾病患者基線(xiàn)設(shè)定是根據(jù) RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行,由研究者評(píng)估。

[7] 按HRR狀態(tài)進(jìn)行探索性亞組分析。 PROpel患者的HRRm狀態(tài)是由使用腫瘤組織和血漿ctDNA樣本的回顧性檢測(cè)結(jié)果確定的。如果通過(guò)任一樣本檢測(cè)到(一個(gè)或多個(gè))HRR基因突變,則將患者分類(lèi)為HRRm;如果任一樣本均未檢測(cè)到HRR基因突變,則將患者分類(lèi)為非HRRm;18名患者的腫瘤組織或ctDNA樣本檢測(cè)均未獲得有效的HRR檢測(cè)結(jié)果,因此被排除在亞組分析之外。使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行分析,包括治療組、其他亞組因素和亞組互動(dòng)治療。

最常見(jiàn)的不良事件(AE)(大于或等于 20% 的患者)是貧血(45%)、惡心(28%)和疲勞(28%)。3級(jí)或以上的AE為貧血(15%)、高血壓(4%)、尿路感染(2%)、疲勞(1%)、食欲下降(1%)、嘔吐(1%)、虛弱(1%)、背痛(1%),和腹瀉(1%)。在數(shù)據(jù)截止時(shí),約86%接受奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍治療且出現(xiàn)AE的患者仍在接受治療。

2021年9月,在預(yù)設(shè)中期分析中,獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)得出結(jié)論:PROpel試驗(yàn)達(dá)到了rPFS的主要終點(diǎn)。

奧拉帕利在美國(guó)被批準(zhǔn)用于攜帶HRR基因突變的mCRPC(BRCA突變和其他HRR基因突變)患者;在歐盟、日本和中國(guó)獲準(zhǔn)用于攜帶BRCA突變的mCRPC患者。

關(guān)于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌

轉(zhuǎn)移性前列腺癌與高死亡率相關(guān)[3]。前列腺癌進(jìn)展通常由包括睪酮在內(nèi)的雄性激素驅(qū)動(dòng)[9]

在mCRPC患者中,盡管使用雄激素剝奪療法來(lái)阻斷雄性激素的作用,但前列腺癌仍會(huì)進(jìn)展并擴(kuò)散到身體其他部位[10]。大約10-20%的晚期前列腺癌患者會(huì)在五年內(nèi)進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC),并且其中至少有84%的患者在診斷為CRPC時(shí)已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移[10]。

在診斷為CRPC時(shí)沒(méi)有轉(zhuǎn)移的患者中有33% 的患者可能在兩年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移[11]。盡管過(guò)去十多年mCRPC治療因?yàn)槭褂米仙纪楹托滦蛢?nèi)分泌類(lèi)藥物(NHA)取得了進(jìn)展,但一旦患者一線(xiàn)治療失敗,二線(xiàn)治法的效果顯著下降,該人群的醫(yī)療需求未能得到滿(mǎn)足[10],[12],[13],[14]。

關(guān)于PROpel試驗(yàn)

PROpel試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的 III 期臨床試驗(yàn),在之前未接受過(guò)化療或NHA等一線(xiàn)治療的mCRPC患者中評(píng)估在阿比特龍的基礎(chǔ)上,奧拉帕利與安慰劑相比的療效、安全性和耐受性。

兩個(gè)治療組中的患者還將每天接受兩次潑尼松或潑尼松龍。臨床主要終點(diǎn)是rPFS,次要終點(diǎn)包括OS、PFS2和TFST。

有關(guān)該試驗(yàn)的更多信息,請(qǐng)?jiān)L問(wèn)ClinicalTrials.gov

關(guān)于奧拉帕利

奧拉帕利是PARP抑制劑類(lèi)首創(chuàng)新藥,是首個(gè)在同源重組修復(fù)(HRR)缺陷腫瘤細(xì)胞中阻斷DNA損傷應(yīng)答(DDR)的靶向治療藥物,HRR缺陷包括如BRCA1/BRCA2突變,或由其他藥物(如NHA)引起的功能缺陷。

奧拉帕利等PARP抑制劑可導(dǎo)致PARP被捕獲在斷裂的DNA單鏈處,復(fù)制叉停滯,出現(xiàn)DNA雙鏈斷裂,最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。在PROpel III 期臨床試驗(yàn)中,奧拉帕利與靶向雄激素受體(AR)通路的NHA阿比特龍聯(lián)合使用。

雄激素受體信號(hào)參與的轉(zhuǎn)錄過(guò)程對(duì)前列腺癌中的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和存活至關(guān)重要[15],[16]。臨床前模型已經(jīng)確定了PARP和AR通路之間有協(xié)同作用,支持在HRR缺陷型和野生型前列腺癌患者中進(jìn)行奧拉帕利和NHA(如阿比特龍)的聯(lián)合治療[17],[18],[19]。

有研究表明雄激素受體轉(zhuǎn)錄活性受到PARP1調(diào)節(jié);奧拉帕利抑制PARP活性可能會(huì)降低雄激素受體靶基因的表達(dá),從而增強(qiáng)NHA的活性[15],[18],[20]。此外,阿比特龍可能會(huì)改變或抑制某些HRR基因的轉(zhuǎn)錄,這可能會(huì)誘導(dǎo)HRR功能缺陷,增強(qiáng)對(duì)PARP抑制劑的敏感性[17],[19],[21],[22]。

奧拉帕利目前已經(jīng)在多個(gè)國(guó)家地區(qū)獲批用于在DDR通路中存在缺陷的PARP依賴(lài)性腫瘤,包括作為單一療法用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療,以及與貝伐單抗聯(lián)合用于攜帶BRCA突變(BRCAm)和同源重組缺陷(HRD)晚期卵巢癌的一線(xiàn)維持治療。

奧拉帕利還被批準(zhǔn)用于攜帶BRCAm、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌(在歐盟包括局部晚期乳腺癌);用于攜帶胚系BRCAm的轉(zhuǎn)移性胰腺癌和攜帶HRR基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(在歐盟和日本獲批適應(yīng)癥為攜帶BRCAm)。

奧拉帕利由阿斯利康和默沙東聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)推廣。以?shī)W拉帕利為基礎(chǔ),阿斯利康致力研發(fā)一系列靶向DDR通路的潛力新藥。

關(guān)于阿斯利康與默沙東的腫瘤戰(zhàn)略合作

2017年7月,阿斯利康與默沙東(默沙東是美國(guó)新澤西州肯尼沃斯市默克公司的公司商號(hào))宣布在全球范圍內(nèi)達(dá)成一項(xiàng)腫瘤領(lǐng)域戰(zhàn)略合作,共同對(duì)全球首個(gè)PARP抑制劑奧拉帕利以及潛力新藥MEK抑制劑司美替尼就多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)推廣。

雙方將攜手研發(fā)奧拉帕利和司美替尼與其他潛在新藥的聯(lián)合治療以及單藥治療方案。同時(shí),兩家公司還將獨(dú)立開(kāi)發(fā)奧拉帕利和司美替尼與各自旗下的PD-L1及PD-1抑制劑的聯(lián)合治療方案。

關(guān)于阿斯利康腫瘤領(lǐng)域的研究

阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場(chǎng)革命,致力提供多元化的腫瘤治療方案,以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜性,發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。

阿斯利康專(zhuān)注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病,通過(guò)持續(xù)不斷的創(chuàng)新,阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領(lǐng)先的多元化的產(chǎn)品組合和管線(xiàn),持續(xù)推動(dòng)醫(yī)療實(shí)踐變革,改變患者體驗(yàn)。

阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來(lái)攻克癌癥。

關(guān)于阿斯利康

阿斯利康(LSE/STO/Nasdaq: AZN)是一家科學(xué)至上的全球性生物制藥企業(yè),專(zhuān)注于研發(fā)、生產(chǎn)及營(yíng)銷(xiāo)處方類(lèi)藥品,重點(diǎn)關(guān)注腫瘤、罕見(jiàn)病和生物醫(yī)藥,包括心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國(guó)劍橋,業(yè)務(wù)遍布世界100多個(gè)國(guó)家,創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬(wàn)患者。更多信息,請(qǐng)?jiān)L問(wèn)www.astrazeneca.com。

聲明

本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國(guó)獲批適應(yīng)癥,阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用。


References

[1]. IARC. Cancer Today – Estimated number of new cases in 2020, worldwide, both sexes, all ages. Available at https://gco.iarc.fr/today/home. Accessed January 2022.

[2]. Moreira D, et al. Predicting Time From Metastasis to Overall Survival in Castration-Resistant Prostate Cancer: Results From SEARCH. Clin Genitourin Cancer. 2017;15(1):60-66.e2.

[3]. Chowdhury S, et al. Real-world outcomes in first-line treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: the prostate cancer registry. Target Oncol. 2020;15(3):301-15.

[4]. George DJ, et al. Treatment Patterns and Outcomes in Patients With Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer in a Real-world Clinical Practice Setting in the United States. Clin Genitourin Cancer. 2020; 18(4):284-294.

[5]. de Bono JS, et al. Subsequent Chemotherapy and Treatment Patterns After Abiraterone Acetate in Patients with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Post Hoc Analysis of COU-AA-302. Eur Urol. 2017;71(4):656-664.

[6]. Ryan CJ, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16(2):152-160.

[7]. Beer TM, et al. Enzalutamide in Men with Chemotherapy-naïve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Extended Analysis of the Phase 3 PREVAIL Study. Eur Urol. 2017;71(2):151-154

[8]. Mateo, J, et al (2015). DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer. The New England Journal of Medicine, 373(18), pp.1697 - 1708.

[9]. Cancer.Net. Treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. Available at www.cancer.net/research-and-advocacy/asco-care-and-treatment-recommendations-patients/treatment-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer. Accessed January 2022.

[10]. Kirby, M, et al. Characterising the castration-resistant prostate cancer population: a systematic review. International Journal of Clinical Practice, 2021;65(11):1180-1192.

[11]. Smith MR, et al. Natural history of rising serum prostate-specific antigen in men with castrate nonmetastatic prostate cancer. J Clin Oncol. 2005;23(13):2918-25.

[12]. UroToday. What is Changing in Advanced Prostate Cancer? Available at https://www.urotoday.com/journal/everyday-urology-oncology-insights/articles/122176-what-is-changing-in-advanced-prostate-cancer.html. Accessed January 2022.

[13]. Liu J, et al. Second-line Hormonal Therapy for the Management of Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: a Real-World Data Study Using a Claims Database. Scientific Report. 2020;10(4240):2020.

[14]. UroToday. Beyond First-line Treatment of Metastatic Castrate-resistant Prostate Cancer. Available at https://www.urotoday.com/library-resources/mcrpc-treatment/114592-beyond-first-line-treatment-of-metastatic-castrate-resistant-prostate-cancer.html. Accessed January 2022.

[15]. Schiewer MJ, et al. Dual roles of PARP-1 promote cancer growth and progression. Cancer Discov. 2012;2(12):1134-1149.

[16]. Schiewer MJ & Knudsen KE. AMPed up to treat prostate cancer: novel AMPK activators emerge for cancer therapy. EMBO Mol Med. 2014;6(4):439-441.

[17]. Li L, et al. Androgen receptor inhibitor–induced “BRCAness” and PARP inhibition are synthetically lethal for castration-resistant prostate cancer. Sci Signal. 2017; 10(480):eaam7479.

[18]. Polkinghorn WR, et al. Androgen receptor signaling regulates DNA repair in prostate cancers. Cancer Discov. 2013;3(11):1245-1253.

[19]. Asim M, et al. Synthetic lethality between androgen receptor signalling and the PARP pathway in prostate cancer. Nat Commun. 2017;374(8).

[20]. Ju B-G, et al. A topoisomerase IIbeta-mediated dsDNA break required for regulated transcription. Science. 2006;312(5781):1798-1802.

[21]. Goodwin JF, et al. A hormone-DNA repair circuit governs the response to genotoxic insult. Cancer Discov. 2013;3(11):1254-1271.

[22]. Tarish FL, et al. Castration radiosensitizes prostate cancer tissue by impairing DNA double-strand break repair. Sci Transl Med. 2015; 7(312):312re11.

 

消息來(lái)源:阿斯利康
China-PRNewsire-300-300.png
醫(yī)藥健聞
微信公眾號(hào)“醫(yī)藥健聞”發(fā)布全球制藥、醫(yī)療、大健康企業(yè)最新的經(jīng)營(yíng)動(dòng)態(tài)。掃描二維碼,立即訂閱!
collection