上海2022年5月11日 /美通社/ -- 2022年5月，廣東省人民醫(yī)院與勃林格殷格翰合作的，一項(xiàng)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的創(chuàng)新藥物（選擇性HER2抑制劑BI 1810631）相關(guān)臨床研究，成功入組首例非小細(xì)胞肺癌患者。該研究由廣東省人民醫(yī)院的吳一龍教授牽頭，旨在探索BI 1810631單藥在HER2異常陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的劑量遞增，及其擴(kuò)展的Ⅰ期臨床試驗(yàn)效果。
道阻且長(zhǎng)，中國(guó)肺癌診療需求仍有較大“缺口”
全球范圍內(nèi)，肺癌是最常見(jiàn)的癌癥之一，也是癌癥死亡的主要原因，其中絕大多數(shù)（85%）肺癌為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。據(jù)GLOBOCAN估計(jì)，2020年全球新發(fā)肺癌病例約為220萬(wàn)，占全部惡性腫瘤的11.4%，死亡病例約180萬(wàn)，占惡性腫瘤相關(guān)死亡的18.0%。中國(guó)肺癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)分別占全球的37.0%和39.8%[1]，肺癌是中國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[2]。
在如此龐大的肺癌患者群體中，除外EGFR、ALK等常見(jiàn)靶點(diǎn)以外，罕見(jiàn)靶點(diǎn)如HER2、ROS1、MET、RET、NTRK等突變率共近20%，絕非“小眾群體”。雖然已經(jīng)進(jìn)入腫瘤精準(zhǔn)治療時(shí)代，且國(guó)家不斷推出利好政策，但是肺癌罕見(jiàn)突變患者仍面臨著治療藥物有限、診斷較難、無(wú)處就醫(yī)等境況，亟需獲得更多關(guān)注和幫助。
敢為人先，不放棄任何一個(gè)肺癌患者
我國(guó)NSCLC患者的HER2突變比例約為1%-4%，在EGFR、ALK和 ROS1基因突變均陰性的NSCLC患者中達(dá)6.7%。既往經(jīng)驗(yàn)表明，HER2突變NSCLC患者預(yù)后更差，自IV期診斷后的中位總生存期（OS）僅有1.6-1.9年，其無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）短于EGFR突變和ALK/ROS1重排陽(yáng)性的NSCLC。
雖然HER2與EGFR同為ErbB跨膜受體酪氨酸激酶（RTK）家族成員，但在NSCLC中針對(duì)HER2突變的治療探索卻少之又少。HER2在乳腺癌領(lǐng)域中雖然已經(jīng)是非常成熟的治療靶點(diǎn)，但在NSCLC領(lǐng)域，抗HER2治療仍是亟需開(kāi)拓和探索的“無(wú)人之境”。
HER2突變最常見(jiàn)的類(lèi)型是外顯子20框內(nèi)插入突變。針對(duì)HER2異常（包括HER2外顯子20插入突變）NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)靶向治療尚不存在。臨床已獲批的酪氨酸激酶抑制劑因?yàn)槭艿紼GFR野生型介導(dǎo)的劑量限制性毒性限制，尚未證實(shí)其有效性。同時(shí)，有臨床前研究表明，HER2 20外顯子突變對(duì)目前大多數(shù)批準(zhǔn)的共價(jià)和非共價(jià)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）具有耐藥性，報(bào)告的客觀緩解率（ORR）僅為0%-19%。目前這部分人群的標(biāo)準(zhǔn)治療仍是化療，亟需探索新的治療方法。因此，對(duì)于攜帶HER2外顯子20插入突變的NSCLC患者，對(duì)新治療選擇存在顯著未滿足的醫(yī)療需求。
圖1 HER2 外顯子 20 抑制劑的作用機(jī)制
BI 1810631是勃林格殷格翰在研的一種不針對(duì)EGFR野生型的選擇性HER2抑制劑，臨床前研究顯示其對(duì)所有主要的HER2突變（包括HER2 YVMA插入等位基因）均具有強(qiáng)效抑制的活性。
BI 1810631可選擇性地共價(jià)結(jié)合HER2 外顯子20 突變的受體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。這種選擇性使得BI1810631僅阻斷HER2異常的下游信號(hào)傳導(dǎo)，而不會(huì)影響野生型EGFR（即正常EGFR）信號(hào)通路，從而可避免其他泛-HER抑制劑TKI常見(jiàn)的野生型EGFR相關(guān)的劑量限制性毒性。因此，BI 18106331可能有更好的耐受性，從而能增加其治療劑量，以期獲得更顯著的療效。
令人驚喜的是BI 1810631針對(duì)晚期實(shí)體瘤開(kāi)展的臨床試驗(yàn)已經(jīng)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）批準(zhǔn)。此次首例患者的成功入組，更是意味著NSCLC治療的新靶點(diǎn)HER2帶來(lái)了新希望，BI 1810631的獨(dú)特治療效果令無(wú)數(shù)臨床醫(yī)生和患者都倍感期待，同時(shí)也將會(huì)有更多中國(guó)肺癌患者在創(chuàng)新產(chǎn)品的早期研發(fā)階段中獲益。
深度合作，全方位助力中國(guó)肺癌診療長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展
此次勃林格殷格翰與廣東省人民醫(yī)院的合作是一個(gè)全新的開(kāi)始，雙方期望以共同發(fā)展和長(zhǎng)期合作為目的，依托雙方的臨床研究?jī)?yōu)勢(shì)與資源，通過(guò)全方位的研究合作，實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新肺癌藥物的開(kāi)發(fā)和科研成果的轉(zhuǎn)化，支持和助力中國(guó)肺癌治療臨床研究與應(yīng)用的整體診療水平的發(fā)展和提高。
吳一龍教授表示：“此次合作能夠推動(dòng)本土臨床研究能力的進(jìn)一步提升，拓寬中國(guó)臨床研究者的視野，使其更早地參與到全球創(chuàng)新藥物的研發(fā)進(jìn)程中，為中國(guó)患者‘發(fā)聲’，分享中國(guó)治療標(biāo)準(zhǔn)，把中國(guó)患者的需求更早體現(xiàn)在研發(fā)計(jì)劃中，為后續(xù)臨床研究和科學(xué)探索夯實(shí)基礎(chǔ)。以BI 18106331為關(guān)鍵發(fā)展契機(jī)，在未來(lái)，希望更多這樣以中國(guó)本土研究中心為起點(diǎn)的創(chuàng)新藥物能夠?yàn)橹袊?guó)患者帶來(lái)無(wú)限裨益?！?/p>
勃林格殷格翰中國(guó)醫(yī)學(xué)和研發(fā)負(fù)責(zé)人張維博士談到：“我很欣喜地看到基于‘中國(guó)關(guān)鍵’項(xiàng)目又一早期臨床項(xiàng)目成功入組首例患者。基于此次合作，勃林格殷格翰也進(jìn)一步拓展在NSCLC領(lǐng)域的臨床研究版圖和管線布局。我們希望借助‘中國(guó)關(guān)鍵’項(xiàng)目的開(kāi)展，打破‘歐美優(yōu)先’的傳統(tǒng)新藥開(kāi)發(fā)模式，與中國(guó)研究者攜手，提供一個(gè)平臺(tái)、一個(gè)機(jī)會(huì)，讓他們登上國(guó)際研發(fā)的舞臺(tái)，與其他國(guó)家的研究者同等對(duì)話。為中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新體系和創(chuàng)新生態(tài)建設(shè)出力。未來(lái)，希望將更多早期藥物臨床研究引入國(guó)內(nèi)，推動(dòng)契合中國(guó)患者和中國(guó)治療標(biāo)準(zhǔn)的研究成果在中國(guó)落地，讓最終研究成果能夠惠及中國(guó)和全球?！?/p>
[1] Sung, H,Ferlay, J,Siegel, RL,Laversanne,M,Soerjomataram, I,Jemal, A,Bray, F.Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin.2021:71:209-249.https://doi.org/10.3322/caac.21660 |
[2] 赫捷，李霓，陳萬(wàn)青，等.中國(guó)肺癌篩查與早診早治指南(2021，北京) [J]. 中華腫瘤雜志，2021，43(3):342-268. |
