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中國南京、上海和加州圣荷西2024年2月28日 /美通社/ -- 2024年2月26日，國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《EMBO Molecular Medicine》正式發(fā)表了馴鹿生物全人源靶向BCMA嵌合抗原受體自體T（BCMA CAR-T）細(xì)胞注射液（伊基奧侖賽注射液，研發(fā)代號CT103A）治療2例難治性重癥肌無力（Myasthenia gravis, MG）受試者的臨床研究論文——B cell lineage reconstitution underlies CAR-T cell therapeutic efficacy in patients with refractory myasthenia gravis, 初步展現(xiàn)了BCMA CAR-T療法在MG治療中的良好耐受性和安全性以及持久的臨床療效。
MG是由自身抗體介導(dǎo)的獲得性神經(jīng)-肌肉接頭（neuromuscular junction,NMJ）傳遞障礙的自身免疫性疾病。乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor,AChR）抗體是最常見的致病性抗體；此外，針對突觸后膜其他組分，包括肌肉特異性受體酪氨酸激酶（muscle-specific receptor tyrosine kinase,MuSK）、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4,LRP4）及蘭尼堿受體（ryanodine receptor,RyR）等抗體陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)參與MG發(fā)病。目前，MG的治療仍以膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換以及胸腺切除為主?；颊咧饕乃劳鲈虬ê粑ソ?、肺部感染等。
該研究為一項研究者發(fā)起的開放評價輸注伊基奧侖賽注射液治療復(fù)發(fā)/難治性抗體介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎癥性疾病的安全性和有效性的探索性臨床研究（NCT04561557），研究者為華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院王偉教授團(tuán)隊。
該研究中入組了2例難治性MG受試者，其中1例受試者為33歲女性，AChR-IgG和Titin-IgG陽性，入組前21個月接受了胸腺切除術(shù)治療，經(jīng)膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及靶向CD20單抗治療仍未達(dá)到臨床緩解；另1例受試者為60歲女性，MuSK-IgG4陽性，20年病史，既往接受過激素、免疫抑制劑、靶向CD20單抗等多種治療無效。2例受試者分別接受了1.01×106CAR-T/Kg和0.96×106CAR-T/Kg的伊基奧侖賽注射液單次回輸治療。
安全性：2例受試者中，僅1例受試者發(fā)生了1級的細(xì)胞因子釋放綜合征（Cytokine Release Syndrome，CRS），未發(fā)生免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome，ICANS），≥3級的血細(xì)胞減少均在回輸后4周內(nèi)恢復(fù)。相較于在多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥研究中的安全性譜，未發(fā)現(xiàn)新的安全性風(fēng)險，且安全性更優(yōu)。
有效性：2例受試者的臨床癥狀持續(xù)改善超過18個月。伊基奧侖賽注射液回輸后3個月開始，患者肢力和肺活量明顯改善，重癥肌無力-日常生活活動評分（MG-ADL）、重癥肌無力定量評分（QMG）、重癥肌無力-生活質(zhì)量評分（MG-QOL）和改良Rankin評分（mRS）持續(xù)改善。隨訪期間除外低劑量新斯的明（分別為90mg/天和60mg/天），未合并使用其他免疫調(diào)節(jié)治療。
PK/PD：伊基奧侖賽注射液回輸后在受試者體內(nèi)擴(kuò)增良好，持續(xù)時間較短。2例受試者的抗AChR和抗Titin抗體、抗MuSK抗體在回輸后均迅速降低并長期維持在極低水平。2例受試者的B細(xì)胞和漿細(xì)胞在回輸后2個月內(nèi)降低至無法檢測，而后逐漸恢復(fù)。兩例受試者的B細(xì)胞在回輸后18個月均已恢復(fù)至正常水平，其中約80%為幼稚B細(xì)胞，而漿細(xì)胞仍維持較低水平。該結(jié)果顯示CAR-T細(xì)胞治療的長期療效，可能與幼稚表型為主的B細(xì)胞重建而漿細(xì)胞持續(xù)清除有關(guān)。
此項研究主要研究者，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院王偉教授表示："重癥肌無力病程長、難治愈、易復(fù)發(fā)，當(dāng)前傳統(tǒng)藥物的治療雖在一定程度上能改善肌無力癥狀，但在疾病控制、長期安全性等方面均存在不足，患者對更好的臨床結(jié)局和治療方式有迫切需求。在我們此次的IIT研究中，很高興地看到BCMA CAR-T細(xì)胞療法可以阻止MG疾病進(jìn)展，并表現(xiàn)出逆轉(zhuǎn)疾病征象，有望改變MG治療格局，為患者帶來治愈的希望。"
除本次發(fā)表的研究結(jié)果外，馴鹿生物和研究者團(tuán)隊仍在持續(xù)探索伊基奧侖賽注射液在治療其他抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病包括視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）、免疫介導(dǎo)性壞死性肌病（IMNM）以及慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。–IDP）中的安全性和有效性，致力于改變自免疾病的治療格局。
