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歌禮宣布同類首創(chuàng)治療肥胖癥的減重不減肌候選藥物ASC47在澳大利亞進(jìn)行的臨床I期研究取得積極結(jié)果

-在澳大利亞進(jìn)行的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)偏高受試者I期單劑量遞增(SAD)研究數(shù)據(jù)顯示,皮下注射ASC47的半衰期長(zhǎng)達(dá)21天,支持在肥胖癥患者中每月給藥一次

-在使用飲食誘發(fā)肥胖(DIO)小鼠模型的多項(xiàng)臨床前研究中,ASC47顯示出了健康的減重效果(減重不減?。?/i>

-在一項(xiàng)與司美格魯肽(semaglutide)進(jìn)行頭對(duì)頭比較的DIO小鼠模型臨床前研究中,ASC47治療組DIO小鼠總體脂量減少(-63.5%),與司美格魯肽(-39.6%)相比,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在同一項(xiàng)研究中,ASC47治療組DIO小鼠肌肉總量統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性增加(+5.8%),而司美格魯肽治療組DIO小鼠肌肉總量減少(-9.3%)。雖然ASC47治療組DIO小鼠的熱量攝入減少量明顯低于司美格魯肽治療組DIO小鼠,但ASC47-24.6%)和司美格魯肽(-23.1%)的總體重降低效果相似

-在一項(xiàng)與替爾泊肽(tirzepatide)進(jìn)行頭對(duì)頭比較的DIO小鼠模型臨床前研究中,ASC47治療組DIO小鼠總體脂量減少(-68.0%),與替爾泊肽(-50.4%)相比,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在同一項(xiàng)研究中,ASC47治療組DIO小鼠肌肉總量統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性增加(+8.1%),而替爾泊肽治療組DIO小鼠肌肉總量減少(-3.8%)。雖然ASC47治療組DIO小鼠的熱量攝入減少量明顯低于替爾泊肽治療組DIO小鼠,但ASC47-23.6%)和替爾泊肽(-22.4%)的總體重降低效果相似

-ASC47在設(shè)計(jì)上具有獨(dú)特的差異化特性,能夠靶向遞送至脂肪組織,從而在脂肪組織中產(chǎn)生劑量依賴性的高藥物濃度。對(duì)DIO小鼠進(jìn)行15毫克/公斤、每?jī)芍芤淮蔚?/i>ASC47皮下注射,最后一次給藥14天后,脂肪組織中的藥物濃度達(dá)到了由一項(xiàng)臨床前模型預(yù)測(cè)的人體有效藥物濃度的7

-通過(guò)解偶聯(lián)蛋白-1uncoupling protein 1UCP-1)介導(dǎo)脂肪組織產(chǎn)熱是ASC47減脂并實(shí)現(xiàn)減重不減肌的關(guān)鍵作用機(jī)制之一

香港2024年11月7日 /美通社/ -- 歌禮制藥有限公司(香港聯(lián)交所代碼:1672,"歌禮")宣布其用于治療肥胖癥的同類首創(chuàng)、減重不減肌候選藥物ASC47在澳大利亞進(jìn)行的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)偏高受試者I期單劑量遞增(SAD)研究(NCT06427590)的頂線結(jié)果。

I期臨床數(shù)據(jù)

在接受皮下注射超長(zhǎng)效ASC47的LDL-C偏高受試者(LDL-C > 110 mg/dL(2.8 mmol/L))中,ASC47顯示出了長(zhǎng)達(dá)21天的半衰期,支持在肥胖癥患者中每月給藥一次。此外,在單次皮下注射后的第29天,ASC47靶向結(jié)合良好,表現(xiàn)為脂質(zhì)生物標(biāo)志物仍有顯著降低。

在LDL-C偏高受試者中開(kāi)展的ASC47單藥SAD研究包含5個(gè)隊(duì)列,受試者通過(guò)皮下注射分別接受10毫克、30毫克、90毫克、180毫克、360毫克ASC47或安慰劑。單次皮下注射ASC47或安慰劑后,受試者在8周內(nèi)接受多次門診隨訪。前三個(gè)隊(duì)列(10毫克、30毫克和90毫克)受試者的給藥已完成,三個(gè)隊(duì)列共20名LDL-C偏高受試者接受了ASC47或安慰劑注射。ASC47顯示出了良好的耐受性,無(wú)嚴(yán)重不良事件(SAE)發(fā)生,也未發(fā)生因不良事件(AE)而導(dǎo)致的停藥。大多數(shù)AE為輕度(1級(jí))。僅2名受試者(2/20)報(bào)告了輕度的注射部位反應(yīng)(僅1級(jí))。沒(méi)有報(bào)告胃腸道和心臟AE。沒(méi)有報(bào)告肝酶異常。在實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖、生命體征或體格檢查中未觀察到具有臨床意義的發(fā)現(xiàn)項(xiàng)。

基于在LDL-C偏高受試者中開(kāi)展的ASC47單藥SAD研究的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和靶向結(jié)合數(shù)據(jù),第二項(xiàng)I期研究(ASC47單藥在肥胖癥患者中的SAD研究)已在澳大利亞開(kāi)展。預(yù)計(jì)將于2025年第一季度獲得頂線數(shù)據(jù)。

ASC47在澳大利亞還有另外兩項(xiàng)I期研究:在肥胖癥患者中進(jìn)行ASC47單藥治療的多劑量遞增(MAD)研究,以及在肥胖癥患者中進(jìn)行ASC47聯(lián)合替爾泊肽或司美格魯肽的MAD研究。這些試驗(yàn)的詳細(xì)臨床數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在2025年的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布。

臨床前藥效數(shù)據(jù)

在兩項(xiàng)分別與司美格魯肽和替爾泊肽進(jìn)行頭對(duì)頭比較的飲食誘導(dǎo)肥胖(DIO)小鼠模型研究中,ASC47單藥療法顯示出了劑量依賴性的健康減重效果(減重不減?。T谶@兩項(xiàng)研究中,皮下注射低劑量的ASC47(15毫克/公斤和45毫克/公斤,每?jī)芍芤淮位蛎恐芤淮危┚憩F(xiàn)出了具有臨床意義的減重效果。這些在小鼠中的實(shí)驗(yàn)劑量預(yù)測(cè)可轉(zhuǎn)化為適用人體的臨床劑量。

在DIO小鼠研究中,與司美格魯肽(30納摩爾/公斤,每日一次,皮下注射)相比,臨床相關(guān)劑量的ASC47(45毫克/公斤,每?jī)芍芤淮?,皮下注射)治療組DIO小鼠總體脂量減少(-63.5%,p=0.007 vs司美格魯肽),多于司美格魯肽治療組DIO小鼠總體脂量減少(-39.6%),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(表1)。ASC47治療組DIO小鼠肌肉總量增加(+5.8%,p<0.0001 vs司美格魯肽),而司美格魯肽治療組DIO小鼠肌肉總量減少(-9.3%)(表1)。雖然ASC47治療組DIO小鼠的熱量攝入減少量明顯低于司美格魯肽治療組DIO小鼠,但ASC47(-24.6%)和司美格魯肽(-23.1%)的總體重降低效果相似(表1)。

表1. ASC47在DIO小鼠模型中減脂增肌效果呈劑量依賴性且頭對(duì)頭比較優(yōu)于司美格魯肽

藥物

給藥方案

總體重變化

總體脂量變化

肌肉總量變化

ASC47

15毫克/公斤

皮下注射,每?jī)芍芤淮?/span>

-14.4 %

-37.8 %

+3.9%

(p<0.0001 vs 司美格魯肽)

ASC47

45毫克/公斤

皮下注射,每?jī)芍芤淮?/span>

-24.6 %

-63.5%

(p=0.007 vs 司美格魯肽)

+5.8%

(p<0.0001 vs 司美格魯肽)

司美格魯肽

30納摩爾/公斤 

皮下注射,每日一次

-23.1 %

-39.6 %

-9.3 %

 

在DIO小鼠研究中,與替爾泊肽(3納摩爾/公斤,每日一次,皮下注射)相比,臨床相關(guān)劑量的ASC47(45毫克/公斤,每周一次,皮下注射)治療組DIO小鼠總體脂量減少(-68%,p=0.01 vs 替爾泊肽),多于替爾泊肽治療組DIO小鼠總體脂量減少(-50.4%),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(表2)。ASC47治療組DIO小鼠肌肉總量增加(+8.1%,p=0.004 vs 替爾泊肽),而替爾泊肽治療組DIO小鼠肌肉總量減少(-3.8%)(表2)。雖然ASC47治療組DIO小鼠的熱量攝入減少量明顯低于替爾泊肽治療組DIO小鼠,但ASC47(-23.6%)和替爾泊肽(-22.4%)的總體重降低效果相似(表2)。

表2. ASC47在DIO小鼠模型中減脂增肌效果呈劑量依賴性且頭對(duì)頭比較優(yōu)于替爾泊肽

藥物

給藥方案

總體重變化

總體脂量變化

肌肉總量變化

ASC47

15毫克/公斤

皮下注射,每周一次

-15.4 %

-46.1 %

+7.1%

(p=0.009 vs 替爾泊肽)

ASC47

45毫克/公斤

皮下注射,每周一次

-23.6 %

-68.0%

(p=0.01 vs 替爾泊肽)

+8.1%

(p=0.004 vs 替爾泊肽)

替爾泊肽

3納摩爾/公斤

皮下注射,每日一次

-22.4 %

-50.4 %

-3.8 %

 

ASC47——脂肪靶向的THRβ選擇性激動(dòng)劑

ASC47是一種脂肪靶向的甲狀腺激素受體β(THRβ)選擇性小分子激動(dòng)劑,有望成為同類首創(chuàng)的減重不減肌候選藥物。ASC47是歌禮自主研發(fā)的一款新分子實(shí)體(NME)。

ASC47具有獨(dú)特的差異化特性,能夠靶向脂肪,從而在脂肪組織中產(chǎn)生劑量依賴性的高藥物濃度。對(duì)DIO小鼠進(jìn)行15毫克/公斤、每?jī)芍芤淮蔚腁SC47皮下注射,最后一次給藥14天后,脂肪組織中的藥物濃度達(dá)到了由一項(xiàng)臨床前模型預(yù)測(cè)的人體有效藥物濃度的7倍。脂肪組織在包括肥胖癥在內(nèi)的代謝性疾病中發(fā)揮著重要作用[1]。ASC47的脂肪靶向遞送特性使其有別于其他主要為肝臟靶向的THRβ選擇性激動(dòng)劑[2]。

THRβ在脂肪組織和肝臟組織中表達(dá)都很高[3]。要實(shí)現(xiàn)具有臨床意義的減重,脂肪組織中需要有高濃度的THRβ選擇性激動(dòng)劑。近年來(lái),一些THRβ選擇性激動(dòng)劑通過(guò)肝臟靶向給藥成功地治療了代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎(MASH,一種肝臟疾?。?。然而,這些THRβ激動(dòng)劑缺乏脂肪靶向特性。例如,resmitirom在肝臟組織中有顯著的高濃度蓄積,但在其他組織(包括脂肪組織)中幾乎沒(méi)有或完全沒(méi)有蓄[2]。ASC47具有THRβ選擇性和脂肪靶向遞送特性。ASC47可靶向遞送至脂肪組織,這使得低劑量和臨床適用劑量的ASC47應(yīng)用于肥胖癥的治療成為可能。 

ASC47的作用機(jī)制

通過(guò)解偶聯(lián)蛋白-1(uncoupling protein 1或UCP-1)介導(dǎo)脂肪組織產(chǎn)熱是ASC47減脂并實(shí)現(xiàn)減重不減肌的關(guān)鍵作用機(jī)制之一。

在一項(xiàng)DIO小鼠的頭對(duì)頭研究中,在15毫克/公斤和45毫克/公斤ASC47(皮下注射,每?jī)芍芤淮危┑呐R床相關(guān)劑量下,ASC47治療組的DIO小鼠脂肪組織中UCP-1的表達(dá)量是司美格魯肽治療組的4倍。司美格魯肽治療組的DIO小鼠與對(duì)照組的脂肪組織中的UCP-1表達(dá)水平基本相同。

該機(jī)制使ASC47有別于基于腸促胰素的候選藥物以及其他正在臨床前和臨床開(kāi)發(fā)階段的減重不減肌候選藥物。

ASC47詳細(xì)的作用機(jī)制、臨床前療效和不減肌效果,以及其他臨床前數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在2025年的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布。

ASC47于澳大利亞開(kāi)展的治療肥胖癥I期研究

1. 在LDL-C偏高受試者中進(jìn)行的ASC47單藥SAD研究:研究目標(biāo)包括研究在LDL-C偏高受試者中通過(guò)皮下注射SAD的超長(zhǎng)效ASC47單藥的安全性、耐受性、靶向結(jié)合和藥代動(dòng)力學(xué)。

2. 在肥胖癥患者中進(jìn)行的ASC47單藥SAD研究:研究目標(biāo)包括研究在肥胖癥患者(體重指數(shù)(BMI)在30-40)中通過(guò)皮下注射SAD的超長(zhǎng)效ASC47單藥的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步藥效。

3. 在肥胖癥患者中進(jìn)行的ASC47單藥MAD研究:在肥胖癥患者(BMI在30-40)中通過(guò)皮下注射MAD的ASC47(每四周一次,共三次)。研究目標(biāo)包括超長(zhǎng)效ASC47單藥的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步藥效。

4. 在肥胖癥患者中進(jìn)行的ASC47聯(lián)合替爾泊肽或司美格魯肽MAD研究:肥胖癥患者(BMI在30-40)接受ASC47與替爾泊肽(或司美格魯肽)聯(lián)合用藥治療或替爾泊肽(或司美格魯肽)單藥治療。ASC47的皮下注射頻率為每四周一次,共三次。替爾泊肽(或司美格魯肽)的皮下注射頻率為每周一次,共十二次。研究目標(biāo)包括ASC47與替爾泊肽(或司美格魯肽)聯(lián)合用藥治療對(duì)比替爾泊肽(或司美格魯肽)單藥治療的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步藥效。

參考文獻(xiàn)

1.      Gilani A, et al. Diabetes. 2024; 73(2), 169-177.

2.      Harrison SA, et al. Lancet 2019; 394: 2012–24.

3.      https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7068.

 

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