上海2019年10月6日 /美通社/ -- 2019年10月3日，國(guó)際頂尖期刊《cell》(SCI影響因子 36.216)在線發(fā)表了復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士團(tuán)隊(duì)、中科院藥物所周虎研究員團(tuán)隊(duì)、中科院生化與細(xì)胞所高大明研究員團(tuán)隊(duì)、美國(guó)“登月計(jì)劃”臨床蛋白質(zhì)組腫瘤分析協(xié)作組(Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium, CPTAC)與至本醫(yī)療科技合作的關(guān)于中國(guó)乙肝病毒陽(yáng)性的肝細(xì)胞癌(HBV-HCC)多維蛋白組學(xué)最新研究成果(Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-Related Hepatocellular Carcinoma)。這是一篇迄今為止中國(guó)肝癌，特別是HBV病毒感染的肝癌的多維基因蛋白質(zhì)組學(xué)的最大的隊(duì)列研究之一，也是發(fā)表的國(guó)際頂尖影響因子文章，至本醫(yī)療科技作為參與該項(xiàng)研究的主要團(tuán)隊(duì)之一，也成為首家榮登國(guó)際影響力期刊CELL的中國(guó)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療公司。
該研究是國(guó)際首次按照最高標(biāo)準(zhǔn)對(duì)乙肝相關(guān)肝癌的大隊(duì)列臨床樣本進(jìn)行的全景式多層次分析，完整揭示了中國(guó)HBV相關(guān)的肝癌人群與西方國(guó)家肝癌人群突變頻譜的顯著差別，全面解析了肝癌的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制，為肝癌的精準(zhǔn)分型與個(gè)體化治療、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷提供了新的思路和策略。
中國(guó)是一個(gè)肝癌大國(guó)。據(jù)2018年發(fā)布的《中國(guó)肝癌大數(shù)據(jù)報(bào)告》顯示，原發(fā)性肝癌全球每年新發(fā)病例85.4萬(wàn)，中國(guó)46.6萬(wàn)，約占全球的55%，這意味著，全球新發(fā)肝癌一半在中國(guó)。中國(guó)的肝癌發(fā)病率居高不下。在男性中，肝癌已是第三大高發(fā)的癌癥，僅次于肺癌與胃癌。
研究團(tuán)隊(duì)提到，肝細(xì)胞癌約占原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的85%-90%，最主要的病因是乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)的慢性感染，以及酗酒和代謝綜合征。數(shù)據(jù)顯示，估計(jì)全球有2.92億人感染乙肝病毒（HBV）。值得注意的是，HBV感染是導(dǎo)致中國(guó)肝癌發(fā)生的最主要原因，其中約85%的肝癌患者攜帶HBV感染標(biāo)志。
在本項(xiàng)研究中，研究人員收集了159例乙肝病毒陽(yáng)性的肝癌和癌旁樣本，運(yùn)用最先進(jìn)的組學(xué)技術(shù)測(cè)定了外顯子組、轉(zhuǎn)錄組、全蛋白組、磷酸化蛋白組數(shù)據(jù)，開(kāi)展了肝癌多維蛋白組學(xué)研究，通過(guò)對(duì)龐大基因和蛋白數(shù)據(jù)的大規(guī)模集中掃描，該研究是國(guó)際首次按照最高標(biāo)準(zhǔn)對(duì)乙肝相關(guān)肝癌的大隊(duì)列臨床樣本進(jìn)行的全景式多層次分析，多維度地揭示從基因突變到轉(zhuǎn)錄以及蛋白質(zhì)翻譯的整個(gè)過(guò)程。該研究首次結(jié)合了多組學(xué)整合分析手段，對(duì)肝癌發(fā)生和發(fā)展獲得了新的認(rèn)識(shí)，對(duì)肝癌的基因蛋白圖譜的解析與分子分型，預(yù)后和潛在治療新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，以及為提升肝癌的臨床治療水平、改善預(yù)后提供了重要的支撐，使得更多的肝癌患者能夠獲益。
在這項(xiàng)最新的研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先揭示了中國(guó)肝癌突變譜與西方肝癌突變譜的不同之處。其中，AXIN1（18% vs 8%），TSC2（7% vs 0%），SMARCA2（5% vs 0%）等基因在中國(guó)HBV肝癌隊(duì)列的突變頻率顯著高于TCGA HBV肝癌隊(duì)列，而CTNNB1（19% vs 35%），ARID1A（10% vs 16%）等基因則與TCGA的數(shù)據(jù)相比突變頻率較低。
值得關(guān)注的是，該研究中發(fā)現(xiàn)超過(guò)三分之一的肝癌樣本含有由馬兜鈴酸誘導(dǎo)產(chǎn)生的“突變特征譜”，同樣在蛋白質(zhì)譜數(shù)據(jù)上也檢測(cè)到了由馬兜鈴酸引起的突變所編碼的蛋白突變肽段。馬兜鈴酸曾在肝癌領(lǐng)域長(zhǎng)期引發(fā)廣泛關(guān)注及爭(zhēng)議，被世界衛(wèi)生組織（WHO）于2012年列為I類(lèi)致癌物。本次研究發(fā)現(xiàn)，馬兜鈴酸“突變特征譜”與腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、腫瘤新抗原（Neoantigen）、腫瘤微環(huán)境免疫耐受（CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)， PD-L1等免疫檢查點(diǎn)豐度）等的臨床指標(biāo)顯著相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)提示了免疫治療可能會(huì)對(duì)這類(lèi)肝癌產(chǎn)生療效，同時(shí)，也充分反映出利用中國(guó)人肝癌數(shù)據(jù)開(kāi)展臨床轉(zhuǎn)化研究的重要性。
其次，肝癌患者的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)整體上可以分為三類(lèi)亞型，它們分別是代謝驅(qū)動(dòng)型（metabolism subgroup，S-Mb）、微環(huán)境失調(diào)型（Microenvironment dysregulated subgroup, S-Me）和增殖驅(qū)動(dòng)型(Proliferation subgroup, S-Pf)。該研究發(fā)現(xiàn)這三類(lèi)蛋白亞型與基因組穩(wěn)定性與基因突變、TNM分期、腫瘤大小、癌栓有無(wú)、甲胎蛋白（AFP）及等臨床特征都存在顯著相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，這三類(lèi)亞型患者的預(yù)后具有極其顯著的差別，這將為肝癌的臨床預(yù)后判別，以及肝癌的個(gè)性化治療起到重要的指導(dǎo)作用。
最后，本研究從多組學(xué)角度系統(tǒng)性地揭示了肝特異性代謝通路異常在HBV相關(guān)的肝癌中起到重要作用。我們發(fā)現(xiàn)超過(guò)80%的肝臟特異性基因在肝癌中呈現(xiàn)蛋白表達(dá)下調(diào)，而且肝特異性代謝途徑中的大多數(shù)蛋白（如糖異生，解毒和尿素-氨代謝）在肝腫瘤中顯著減弱，然而膽固醇代謝的關(guān)鍵酶（SOAT1，SOAT2，HMGCR等）和谷氨酰胺代謝相關(guān)蛋白（GLS和GLUD2）在腫瘤中表達(dá)顯著上調(diào)。這些數(shù)據(jù)表明在HBV相關(guān)的肝癌中，肝特異性代謝途徑發(fā)生了重編程。
作為本文的共同第一作者之一，至本醫(yī)療科技的計(jì)算腫瘤學(xué)部副總裁施巍煒博士表示，“多維組學(xué)的優(yōu)勢(shì)和意義，在于它可以全面地獲取腫瘤不同維度的信息，利用組學(xué)間的交叉互補(bǔ)，探索彼此之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，從很大程度上彌補(bǔ)了單一組學(xué)的不足。至本很榮幸在這個(gè)項(xiàng)目中承擔(dān)了肝癌多維基因蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)的主要生物信息分析和肝癌臨床樣本病理部分的工作，我們希望未來(lái)和臨床更緊密的結(jié)合，為每一位癌癥病人提供全面、準(zhǔn)確的分子水平信息，推動(dòng)癌癥治療的革新。”
