上海2021年6月7日 /美通社/ -- OlympiA三期研究結(jié)果顯示，與安慰劑比較，阿斯利康（AstraZeneca）和默沙東（MSD）合作開發(fā)的奧拉帕利（商品名利普卓）用于攜帶BRCA胚系突變（gBRCAm）的高風(fēng)險HER2陰性早期乳腺癌患者輔助治療，可顯著改善無浸潤性疾病生存期（iDFS），且達到統(tǒng)計學(xué)意義。
上述結(jié)果將在2021年6月6日舉辦的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會全體會議上公布（摘要LBA#1），且6月3日已在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）同步發(fā)表。
2020年全球約有230萬人被診斷出乳腺癌，約5%的乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)有BRCA突變。[1],[2]
FORCE(Facing Our Risk of Cancer Empowered)執(zhí)行理事，OlympiA研究指導(dǎo)委員會成員Sue Friedman表示：“盡管乳腺癌的早期治療有很大進步，對腫瘤復(fù)發(fā)的恐懼仍然威脅著患者。乳腺癌的輔助治療需要出現(xiàn)新的靶向治療方法來阻止復(fù)發(fā)，消除這種恐懼。”
OlympiA試驗指導(dǎo)委員會主席，倫敦國王學(xué)院及英國癌癥研究院腫瘤學(xué)教授Andrew Tutt說：“我們非常激動，通過全球科研和產(chǎn)業(yè)合作的OlympiA臨床試驗，為攜帶BRCA1或BRCA2基因突變的早期乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)了一種新的治療藥物。BRCA突變的早期乳腺癌患者通常診斷年齡會小于沒有攜帶突變的患者。對于許多通過基因檢測發(fā)現(xiàn)了上述基因突變的乳腺癌患者，奧拉帕利可以作為所有標(biāo)準(zhǔn)初始治療后的輔助治療藥物，降低致命復(fù)發(fā)和腫瘤擴散的發(fā)生率?！?/p>
阿斯利康全球執(zhí)行副總裁，腫瘤業(yè)務(wù)部負責(zé)人Dave Fredrickson說：“這是針對BRCA突變的藥物首次在早期乳腺癌患者中表現(xiàn)出改變疾病進程的潛力，為治愈帶來希望。通過顯著降低高風(fēng)險患者乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險，我們希望奧拉帕利會成為臨床獲益的新基準(zhǔn)。我們正與監(jiān)管機構(gòu)合作，讓這類患者能盡快用上奧拉帕利。”
在完成局部治療和標(biāo)準(zhǔn)新輔助或輔助化療的全部試驗患者中，奧拉帕利組浸潤性乳腺癌復(fù)發(fā)、繼發(fā)腫瘤或死亡風(fēng)險降低42%（風(fēng)險比[HR]0.58；99.5%置信區(qū)間[CI] 0.41-0.82；p<0.0001）。三年后奧拉帕利組85.9%的患者生存且無浸潤性乳腺癌或繼發(fā)腫瘤，該比例在安慰劑組為77.1%。
默沙東研究實驗室全球臨床研究高級副總裁、首席醫(yī)學(xué)官Roy Baynes表示：“OlympiA試驗結(jié)果代表了高風(fēng)險早期乳腺癌患者治療的進步。這些新數(shù)據(jù)表明在確診時進行BRCA1/2突變檢測的重要性，這種生物標(biāo)志物可以識別出適合接受奧拉帕利輔助治療的早期乳腺癌患者。除了激素受體狀態(tài)和HER2蛋白的表達外，BRCA突變檢測有助于臨床醫(yī)生更好地為患者提供治療方案?！?/p>
在次要終點無遠端疾病生存期（DDFS）方面，奧拉帕利在總?cè)巳褐幸诧@示了有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的生存改善效果。奧拉帕利組遠端疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低了43%（HR 0.57；99.5% CI 0.39-0.83；p<0.0001）。到本數(shù)據(jù)截止日，奧拉帕利組發(fā)生的死亡事件更少，但總生存期（OS）差異未達到統(tǒng)計學(xué)意義。研究將繼續(xù)觀察該次要終點。
OlympiA結(jié)果
奧拉帕利組 (n=921) |
安慰劑組 (n=915) |
|
無浸潤性疾病生存期（主要終點） |
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HR (99.5% CI) |
0.58 (0.41, 0.82) |
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p值 |
p<0.0001 |
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無浸潤性疾病生存率（%） |
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一年 |
93.3% |
88.4% |
兩年 |
89.2% |
81.5% |
三年 |
85.9% |
77.1% |
無遠端疾病生存期（次要終點） |
||
HR (99.5% CI) |
0.57 (0.39, 0.83) |
|
p值 |
p<0.0001 |
|
無遠端疾病生存率（%） |
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一年 |
94.3% |
90.2% |
兩年 |
90.0% |
83.9% |
三年 |
87.5% |
80.4% |
總生存期（期中分析，次要終點）ii |
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HR (99% CI) |
0.68 (0.44, 1.05) |
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p值 |
p=0.024 |
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總生存率（%） |
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一年 |
98.1% |
96.9% |
兩年 |
94.8% |
92.3% |
三年 |
92.0% |
88.3% |
i 期中分析的數(shù)據(jù)截止日期為2020年3月27日。
ii 根據(jù)期中分析計劃設(shè)定的校正α值，未達到統(tǒng)計學(xué)意義。
本試驗中奧拉帕利的安全性和耐受性與既往臨床試驗結(jié)果一致。最常見的不良事件（AEs）是惡心（57%）、疲勞（40%）、貧血（23%）和嘔吐（23%）。III級或更嚴(yán)重的不良事件包括貧血（9%）、中性粒細胞減少（5%）、白細胞減少（3%）、疲勞（2%）和惡心（1%）。奧拉帕利組約10%的患者因不良事件早期停藥。
OlympiA研究是由乳腺國際組織（BIG）與NRG腫瘤學(xué)會、美國國家癌癥研究院（NCI）、前沿科技研究基金會（FSTRF）、阿斯利康和默沙東聯(lián)合實施的一項三期臨床試驗。[3] 該試驗在美國的部分由NRG腫瘤部資助，其余部分由阿斯利康資助。
奧拉帕利在美國、日本等多個國家被批準(zhǔn)用于接受過化療的BRCA胚系突變HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。該藥在歐盟還批準(zhǔn)用于局部晚期乳腺癌患者。
早期乳腺癌
乳腺癌是全球女性最常見的癌種，約70%的患者在診斷時為早期。[4],[5]乳腺癌是生物多樣性最高的癌種之一，其發(fā)生進展受多種因素影響。[6]乳腺癌發(fā)展相關(guān)標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)極大地促進了對該疾病的科學(xué)了解，對疾病治療產(chǎn)生了積極影響。[7]
OlympiA
OlympiA 是一項雙盲、安慰劑對照、多中心三期臨床試驗，與安慰劑比較，評估奧拉帕利片劑用于乳腺癌輔助治療的療效和安全性。試驗納入BRCA胚系突變的高風(fēng)險HER2陰性早期乳腺癌患者，入組前完成了根治性局部治療以及新輔助或輔助化療。主要終點為iDFS，即隨機入組到首次出現(xiàn)局部或遠端復(fù)發(fā)、繼發(fā)腫瘤或全死因死亡的時間。關(guān)鍵次要終點包括OS和DDFS，DDFS定義為隨機入組到首次出現(xiàn)乳腺癌遠處轉(zhuǎn)移或非遠處轉(zhuǎn)移死亡的時間。[3]
BIG
乳腺國際組織（BIG）是非營利性國際組織，目的是聯(lián)合全球乳腺癌研究團隊，其總部位于比利時布魯塞爾。1999年由歐洲意見領(lǐng)袖創(chuàng)辦，旨在解決乳腺癌研究各自為陣的問題，其建立的學(xué)術(shù)網(wǎng)絡(luò)匯聚了六大洲近70個國家的50多個?？漆t(yī)院科研團隊、研究中心和學(xué)科帶頭人。
BIG的科研經(jīng)費部分來自于組織內(nèi)的慈善部門，即BIG抗乳腺癌部門，主要職能是與公眾和捐助者互動，為BIG的純科研乳腺癌試驗和研究項目籌資。
FSTRF
前沿科技研究基金會（FSTRF）是非營利性研究組織，支持研究網(wǎng)絡(luò)、藥企和投資者開展有科學(xué)意義的高質(zhì)量臨床試驗。美國和蘇格蘭附屬辦公室的研究人員參與了OlympiA試驗。
FSTRF與全世界8000多個實驗室、高校和醫(yī)學(xué)中心合作，提供全面的研究服務(wù)，從研究設(shè)計、分析到報告，覆蓋臨床試驗全過程。
FSTRF旨在推動統(tǒng)計科學(xué)與實踐的應(yīng)用，促進數(shù)據(jù)管理技術(shù)在科學(xué)、衛(wèi)生和教育領(lǐng)域的應(yīng)用。
NRG腫瘤學(xué)會
NRG腫瘤學(xué)會由美國國家癌癥研究院（NCI）資助的組織，隸屬美國國立衛(wèi)生研究院，集合了美國乳腺癌腸癌外科輔助治療研究組（NSABP）、放射治療腫瘤協(xié)作組（RTOG）和婦科腫瘤學(xué)組（GOG），旨在通過多機構(gòu)臨床和轉(zhuǎn)化研究影響臨床實踐，從而改善癌癥患者的生活。NRG腫瘤學(xué)會資助OlympiA在美國的研究，并與NCI、Alliance、美國東部腫瘤協(xié)作組-美國放射學(xué)會成像網(wǎng)絡(luò)（ECOG/ACRIN）和美國西南腫瘤協(xié)作組資助的其他成人腫瘤臨床試驗團隊合作。NCI與阿斯利康的合作基于雙方簽訂的合作研發(fā)協(xié)議。
BRCA1和BRCA2
BRCA1和BRCA2基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)負責(zé)修復(fù)DNA損傷，在維護細胞的基因穩(wěn)定性方面起著重要作用。其中任一基因發(fā)生突變或變異，導(dǎo)致其蛋白質(zhì)產(chǎn)物缺失或功能失常，會使得DNA損傷不能正確修復(fù)，細胞變得不穩(wěn)定，更易積累遺傳變異，從而產(chǎn)生腫瘤。這類細胞對奧拉帕利等PARP抑制劑也較為敏感。[8]-[11]
奧拉帕利
PARP抑制劑類首創(chuàng)新藥(first-in-class)奧拉帕利是首個針對同源重組修復(fù)（HRR）缺陷（如BRCA1/BRCA2突變）、阻斷DNA損傷應(yīng)答（DDR）的靶向藥物。奧拉帕利等PARP抑制劑可導(dǎo)致PARP不能與斷裂的DNA單鏈結(jié)合，復(fù)制叉停滯，出現(xiàn)DNA雙鏈斷裂，最終導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。目前正在評估奧拉帕利在DDR通路缺陷和依賴的各種PARP依賴性腫瘤中的療效。
包括歐盟成員國在內(nèi)的多個國家目前已批準(zhǔn)使用奧拉帕利，用于鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療。該藥在美國、歐盟、日本、中國等國被批準(zhǔn)用于BRCA突變的晚期卵巢癌患者，作為對鉑類為基礎(chǔ)的化療有反應(yīng)后的一線維持治療用藥。美國、歐盟和日本批準(zhǔn)用于HRD陽性晚期卵巢癌患者（BRCA突變和/或基因組不穩(wěn)定），聯(lián)合貝伐單抗作為一線維持治療。美國、日本等國家批準(zhǔn)用于化療后的BRCA胚系突變HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者；在歐盟還批準(zhǔn)用于局部進展期乳腺癌患者。在美國、歐盟、日本等國家批準(zhǔn)用于治療BRCA胚系突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者。在美國批準(zhǔn)用于HRR基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者（BRCA突變及其他HRR基因突變），在歐盟和日本批準(zhǔn)用于BRCA突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者。在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌中的使用正在多個國家的審批過程中。
奧拉帕利由阿斯利康和默沙東聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)推廣，已治療了全世界超過4萬名患者。其相關(guān)臨床試驗的涉及范圍和研究進展遠遠超過其他PARP抑制劑，阿斯利康和默沙東正攜手探索奧拉帕利作為單藥和聯(lián)合用藥治療PARP依賴性腫瘤的效果。以奧拉帕利為基礎(chǔ)，阿斯利康致力研發(fā)一系列靶向DDR通路的潛力新藥。
阿斯利康與默沙東的腫瘤戰(zhàn)略合作
2017年7月，阿斯利康與默沙東（默沙東是美國新澤西州肯尼沃斯市默克公司的公司商號）宣布在全球范圍內(nèi)達成一項腫瘤領(lǐng)域戰(zhàn)略合作，共同對全球首個PARP抑制劑奧拉帕利以及潛力新藥MEK抑制劑司美替尼就多個腫瘤適應(yīng)癥進行臨床開發(fā)和商業(yè)推廣。雙方將攜手研發(fā)奧拉帕利和司美替尼與其他潛在新藥的聯(lián)合治療以及單藥治療方案。同時，兩家公司還將獨立開發(fā)奧拉帕利和司美替尼與各自旗下的PD-L1及PD-1抑制劑的聯(lián)合治療方案。
關(guān)于阿斯利康在乳腺癌領(lǐng)域的研究
隨著對乳腺癌領(lǐng)域的日益了解，阿斯利康挑戰(zhàn)和重新定義乳腺癌的分類及臨床治療模式，以提供患者所需的精準(zhǔn)而有效的治療方案。阿斯利康雄心勃勃，旨在有朝一日消除乳腺癌這一死亡原因。
阿斯利康研發(fā)了一系列已獲批或有望獲批的藥物，通過多種機制應(yīng)對乳腺癌的生物多樣性環(huán)境。阿斯利康旨在使用基礎(chǔ)藥物氟維司群和戈舍瑞林、新一代SERD和潛在新藥camizestrant，改善HR陽性乳腺癌患者的結(jié)局。PARP抑制劑奧拉帕利可用于BRCA胚系突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌d患者的靶向治療。阿斯利康和默沙東持續(xù)探索奧拉帕利在BRCA遺傳突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的效果，正尋求新的契機使這類患者在疾病更早期接受治療。隨著Enhertu（HER2靶向抗體藥物偶聯(lián)物[ADC]trastuzumab deruxtecan）獲批用于經(jīng)治的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，阿斯利康和第一三共正攜手探索該藥的治療前移及用于新發(fā)乳腺癌的可能性。為了滿足三陰性乳腺癌患者對更多治療選擇的迫切需求，阿斯利康正在評估免疫藥物度伐利尤單抗與奧拉帕利、Enhertu等其他腫瘤藥物聯(lián)合用藥的效果，評估AKT激酶抑制劑capivasertib與化療聯(lián)合用藥的潛在效果，同時與第一三共合作探索TROP2靶向ADC（datopotamab deruxtecan）的潛在效果。
關(guān)于阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究
阿斯利康引領(lǐng)腫瘤醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的革新，為多癌種提供創(chuàng)新的治療解決方案，用科學(xué)的態(tài)度在復(fù)雜的腫瘤領(lǐng)域開拓探索，不斷研發(fā)和推出有效的治療藥物改善患者的生命質(zhì)量。
阿斯利康聚焦具有挑戰(zhàn)性的癌種。通過持續(xù)創(chuàng)新建立了業(yè)內(nèi)最具多樣化的產(chǎn)品組合和管線，在推動醫(yī)學(xué)發(fā)展及患者獲益方面極具潛力。
阿斯利康的愿景是重新定義癌癥護理，并有朝一日消除癌癥這一死亡原因。
聲明：利普卓乳腺癌適應(yīng)癥尚未在中國獲批，阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用方法。
參考文獻
[1]. World Health Organization. Estimated number of cases in 2020, worldwide, both sexes, all ages. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/20-Breast-fact-sheet.pdf. Accessed May 2021. |
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[8]. Roy R, et al. BRCA1 and BRCA2: Different Roles in a Common Pathway of Genome Protection. Nat Rev Cancer. 2021;12(1):68–78. |
[9]. Wu J, et al. The Role of BRCA1 in DNA Damage Response. Protein Cell. 2010;1(2):117-11. |
[10]. Gorodetska I, et al. BRCA Genes: The Role in Genome Stability, Cancer Stemness and Therapy Resistance. J Cancer. 2019;10(9):2109-2127. |
[11]. Li H, et al. PARP Inhibitor Resistance: The Underlying Mechanisms and Clinical Implications. Mol Cancer. 2020;19:107. |
