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多國(guó)III期研究正在對(duì)4至11歲APDS（一種罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷）兒童患者服用leniolisib片劑進(jìn)行評(píng)估
荷蘭萊登2023年2月21日 /美通社/ -- Pharming Group N.V.（以下稱(chēng)"Pharming"或"公司"，阿姆斯特丹泛歐交易所交易代碼：PHARM，納斯達(dá)克交易代碼：PHAR）宣布，其III期臨床試驗(yàn)（NCT05438407）已招募首位患者。該試驗(yàn)對(duì)研究藥物leniolisib（一種口服選擇性磷酸肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制劑）用于患有活化磷酸肌醇3-激酶δ綜合征（APDS）的兒童進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于這種由基因變異引起的復(fù)雜進(jìn)行性疾病，目前尚無(wú)獲批準(zhǔn)的治療方法。
在美國(guó)、歐洲和日本的研究中心，這項(xiàng)單臂、開(kāi)放標(biāo)簽的多國(guó)臨床試驗(yàn)將在大約15名已確診患有APDS的4至11歲兒童中評(píng)估leniolisib的安全性、耐受性和有效性。該研究的主要療效終點(diǎn)是12周時(shí)指數(shù)淋巴結(jié)大小的減少和總B細(xì)胞中初始B細(xì)胞比例的增加。次要終點(diǎn)包括使用經(jīng)驗(yàn)證的患者問(wèn)卷，根據(jù)對(duì)身體、社交、情緒和學(xué)校學(xué)習(xí)能力的測(cè)量，評(píng)估leniolisib改變健康相關(guān)生活質(zhì)量的能力。
Pharming計(jì)劃在2023年第三季度啟動(dòng)一項(xiàng)類(lèi)似的臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)將包括1至6歲患有APDS的兒童，以評(píng)估leniolisib的新兒科配方。 在最初的12周治療期后，通過(guò)開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展試驗(yàn)，兩項(xiàng)兒科試驗(yàn)中任何一項(xiàng)的合格患者將繼續(xù)接受leniolisib治療一年。
醫(yī)學(xué)博士、哲學(xué)博士、加州大學(xué)洛杉磯分校E.Richard Stiehm特聘教授、兒科系終身教授兼免疫學(xué)、過(guò)敏和風(fēng)濕病科主任Manish Butte評(píng)論道：
"在治療APDS時(shí)，目前的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方法是使用一系列支持療法。雖然這些療法可以治療APDS的一些表現(xiàn)，但它們并不針對(duì)疾病的根本原因。Pharming對(duì)APDS患兒使用leniolisib的研究對(duì)于評(píng)估在疾病進(jìn)展早期最大限度減少癥狀的可能性十分重要"。
Pharming在兒科APDS領(lǐng)域的leniolisib臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃得到了一項(xiàng)II/III期臨床試驗(yàn)積極數(shù)據(jù)的支持，該試驗(yàn)的研究對(duì)象是將這種藥物作為12歲及以上患者的治療方法。正如2022年2月2日所宣布以及最近在美國(guó)血液學(xué)會(huì)國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊《血液》1中所詳述，該試驗(yàn)符合兩個(gè)共同主要終點(diǎn)：與安慰劑相比，服用leniolisib的患者實(shí)現(xiàn)了淋巴增殖的顯著減少（通過(guò)測(cè)量作為指標(biāo)的淋巴結(jié)大小）和免疫表型校正的增加（通過(guò)測(cè)量外周血中初始B細(xì)胞的百分比）。
2022年上半年，歐洲藥品管理局（EMA）和英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管局（MHRA）對(duì)leniolisib作為兒童APDS治療的兒科調(diào)查計(jì)劃（PIP）給予了積極意見(jiàn)。PIP包括兩項(xiàng)兒科臨床試驗(yàn)的計(jì)劃。
Pharming首席醫(yī)學(xué)官、醫(yī)學(xué)博士、公共衛(wèi)生碩士Anurag Relan表示：
"我很高興我們?cè)?/i>Phase III兒科臨床計(jì)劃中啟動(dòng)了第一項(xiàng)試驗(yàn)，對(duì)leniolisib用于APDS兒童患者進(jìn)行評(píng)估，我期待著我們第二項(xiàng)兒科試驗(yàn)的啟動(dòng)?；谖覀?cè)?/i>12歲及以上患者中成功進(jìn)行APDS的II/III期研究取得的令人鼓舞的結(jié)果，我們致力于將leniolisib帶給更低齡的患者，目標(biāo)是在他們出現(xiàn)可能在一生中發(fā)生進(jìn)展的免疫相關(guān)癥狀之前進(jìn)行干預(yù)。在繼續(xù)專(zhuān)注于APDS所有年齡患者的同時(shí)，我們致力于與監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，以期生成監(jiān)管報(bào)備文件并獲得批準(zhǔn)，為患有這種疾病的12歲以下兒童患者的治療提供支持。"
根據(jù)II/III期試驗(yàn)結(jié)果和長(zhǎng)期開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展數(shù)據(jù)，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）正在對(duì)Pharming的新藥申請(qǐng)進(jìn)行優(yōu)先審查，將leniolisib作為APDS青少年和成人的治療方法，并已將處方藥使用者費(fèi)用法案（PDUFA）的目標(biāo)審評(píng)日期定為2023年3月29日。此外，歐洲藥品管理局（EMA）人類(lèi)用藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）正在評(píng)估Pharming關(guān)于在同一患者群體中使用leniolisib的上市許可申請(qǐng)（MAA）。Pharming預(yù)計(jì)，CHMP將于2023年下半年發(fā)布其對(duì)leniolisib上市許可申請(qǐng)的意見(jiàn)。
關(guān)于PI3Kδ過(guò)度活化綜合征（APDS）
APDS是一種罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷，每百萬(wàn)人大約有1至2人受到影響。APDS由兩種調(diào)節(jié)白血球成熟度的基因（PIK3CD或PIK3R1）的任意一種發(fā)生變異而引起。這些基因發(fā)生變異會(huì)導(dǎo)致PI3Kδ（磷酸肌醇3激酶δ）通路過(guò)度活化。2,3PI3Kδ通路中的平衡信號(hào)對(duì)于生理免疫功能至關(guān)重要。當(dāng)這種途徑過(guò)度活躍時(shí)，免疫細(xì)胞不能成熟和正常運(yùn)作，導(dǎo)致免疫缺陷和失調(diào)。2,4 APDS的特點(diǎn)是嚴(yán)重、反復(fù)的肺感染、淋巴增生、自身免疫和腸病。5,6 由于這些癥狀可能與多種疾病有關(guān)，包括其他原發(fā)性免疫缺陷，APDS患者經(jīng)常被誤診，診斷延遲中位數(shù)為7年。7 由于APDS是一種進(jìn)行性疾病，隨著時(shí)間的推移，這種延遲可能導(dǎo)致?lián)p傷的累積，包括永久性肺損傷和淋巴瘤。5-8 通過(guò)基因檢測(cè)可以做出明確的診斷。
關(guān)于leniolisib
Leniolisib是IA PI3K類(lèi)110 kDa催化亞基δ異構(gòu)體的小分子抑制劑。PI3Kδ主要在血液細(xì)胞中表達(dá)，將磷酸酯肌醇-4-5-三磷酸肌醇（PIP2）轉(zhuǎn)換為磷酸酯肌醇-3-4-5-三磷酸肌醇（PIP3），對(duì)正常免疫系統(tǒng)功能至關(guān)重要。Leniolisib可以抑制PIP3的產(chǎn)生。PIP3作為一種重要的細(xì)胞信使，通過(guò)PDK1激活A(yù)KT，同時(shí)調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，如增殖、分化、細(xì)胞因子生產(chǎn)、細(xì)胞生存、血管生成和代謝。與普遍表達(dá)的PI3Kα和PI3Kβ不同，PI3K?和PI3Kγ主要在造血細(xì)胞中表達(dá)。PI3K?的核心作用是調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)（B細(xì)胞以及少部分T細(xì)胞）和先天免疫系統(tǒng)（中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞）的多種細(xì)胞功能，這強(qiáng)烈表明PI3K?是針對(duì)APDS等免疫疾病可行且可能有效的治療靶標(biāo)。迄今為止，在對(duì)健康受試者進(jìn)行的1期首次人類(lèi)試驗(yàn)以及對(duì)APDS患者的II/III期允許注冊(cè)研究中，Leniolisib均表現(xiàn)出良好耐受性。
關(guān)于Pharming Group N.V.
Pharming Group N.V.（阿姆斯特丹泛歐交易所股票代碼：PHARM/納斯達(dá)克股票代碼：PHAR）是一家全球生物制藥公司，致力于改變罕見(jiàn)、致人衰弱和危及生命疾病患者的生活。Pharming正在開(kāi)發(fā)蛋白質(zhì)替代療法和精準(zhǔn)藥物的創(chuàng)新組合并將其商業(yè)化，包括處于早期到后期開(kāi)發(fā)階段的小分子、生物制劑和基因療法。Pharming總部位于荷蘭萊頓，員工遍布全球，為北美、歐洲、中東、非洲和亞太地區(qū)30多個(gè)市場(chǎng)的患者提供服務(wù)。
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前瞻性陳述
本新聞稿可能包括"前瞻性陳述"。前瞻性陳述是管理層基于當(dāng)前預(yù)期和假設(shè)對(duì)未來(lái)預(yù)期的陳述，受到風(fēng)險(xiǎn)和不確定性的影響。這些風(fēng)險(xiǎn)和不確定性可能導(dǎo)致實(shí)際結(jié)果、表現(xiàn)獲活動(dòng)與陳述中所明示或暗示的結(jié)果有重大差異。這些前瞻性陳述可通過(guò)其中使用的"旨在"、"雄心"、"預(yù)計(jì)"、"相信"、"可以"、"估計(jì)"、"期待"、"目標(biāo)"、"打算"、"可能"、"里程碑"、"對(duì)向"、"展望"、"計(jì)劃"、"可能"、"預(yù)測(cè)"、"風(fēng)險(xiǎn)"、"時(shí)間表"、"尋求"、"應(yīng)該"、"目的"，"將要"和類(lèi)似的術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)來(lái)識(shí)別。前瞻性陳述的示例包括涉及以下內(nèi)容的陳述：Pharming的臨床前研究及候選產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的時(shí)間和進(jìn)展、Pharming的臨床和商業(yè)前景，以及Pharming對(duì)其預(yù)計(jì)營(yíng)運(yùn)資本需求和現(xiàn)金資源的相關(guān)預(yù)期，這些陳述受到多種風(fēng)險(xiǎn)、不確定性和假設(shè)的影響，包括但不限于Pharming臨床試驗(yàn)的范圍、進(jìn)展和擴(kuò)展以及由此產(chǎn)生的成本后果；以及臨床、科學(xué)、監(jiān)管和技術(shù)發(fā)展。鑒于這些風(fēng)險(xiǎn)和不確定性，以及Pharming在提交給美國(guó)證券交易委員會(huì)（SEC）的2021年度報(bào)告和截止到2021年12月31日的表格20-F年度報(bào)告中所描述的其他風(fēng)險(xiǎn)和不確定性，這些前瞻性陳述中所討論的事件和情況可能不會(huì)發(fā)生，故而Pharming的實(shí)際業(yè)績(jī)表現(xiàn)可能與預(yù)期或暗示的表現(xiàn)存在重大不利差異。本新聞稿中包含的所有前瞻性陳述均由本節(jié)中包含或提及的警告聲明明確限定。讀者不應(yīng)過(guò)分依賴(lài)前瞻性陳述。任何前瞻性陳述僅于本新聞稿發(fā)布之日作出，并且基于截止本新聞稿發(fā)布之日可供Pharming使用的信息。Pharming不承擔(dān)任何公開(kāi)更新或修訂的義務(wù)。
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參考文獻(xiàn)
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